矮壮素的发育毒性及其GH-IGF轴调节机制研究

Chlormequat chloride (CCC) is a plant growth regulator being widely used to various kinds of plants. Human are widely exposed to this chemical through daily activities. However, limited proofs have been organized to contribute to a primary decision on CCC's developmental toxicity and underlying mechanism of the actions remains unknown. In this project, we intend to evaluate CCC's developmental toxicity using in vitro whole embryo culture systems, micromass test, embryonic stem cell test and in vivo rat model and to explore the possible mechanism in it. The study of the mechanism will be focus on the pathways associated with cell differentiation and apoptosis and GH-IGF regulation axis. The purposes of study are to demonstrate the developmental toxicity by CCC and the potential mechanism, and to provide significant scientific information for the safe usage of plant growth regulators.

矮壮素作为常用的植物生长调节剂在植物产品中广泛残留、人体接触明显，但对其发育毒性尚缺乏明确的结论,其毒作用机制尚待探讨。本项目应用全胚胎培养、微团培养及胚胎干细胞试验体外模型及体内发育毒性评价模型，在全面评价其发育毒性的基础上，围绕对细胞分化/凋亡的相关途径及对生长激素-胰岛素样生长因子（GH-IGF）轴的影响，对矮壮素发育毒性机制进行研究。旨在全面阐明矮壮素的发育毒性及其机制，为植物调节剂的安全使用，保障人群的健康提供理论指导。

矮壮素是常用的植物生长调节剂，人体有明显的暴露机会，但对其发育毒性及机制尚未明确。本项目应用体内外模型，全面评价了矮壮素的发育毒性，并对其相关机制进行了探讨。.以受孕大鼠为模型研究了矮壮素于孕不同时期（产前期GD6-GD20、器官发生期GD6-GD15和孕期短期GD6-GD11）暴露（75、150和300mg/kg）对胚胎生长发育的影响。研究结果显示，矮壮素无明显的致畸作用。矮壮素产前期暴露中胎鼠生长发育指标与矮壮素剂量之间存在倒U型的剂量反应关系，在器官发生期暴露中对胎鼠的生长发育有一定促进作用。矮壮素在不抑制胚胎发育的同时对胚胎及胎盘IGF-I及IGF-II有下调作用。.对雄性大鼠从23日龄起至60日龄进行矮壮素染毒（75、150和300 mg/kg），研究对青春期雄性大鼠生长发育的影响。结果显示，矮壮素可引起青春期大鼠体重增长缓慢和股骨生长的抑制，并提示可能与影响GH和IGF-I表达有关。.采用大鼠植入后全胚胎培养、胚胎肢芽细胞微团培养和胚胎干细胞模型评价了矮壮素的发育毒性。结果显示，矮壮素没有直接的细胞毒作用或抑制细胞群落增殖分化的作用，但是可以影响整体胚胎的生长和发育；矮壮素可引起大鼠胚胎细胞凋亡发生增加；但矮壮素可能不直接影响胚胎生长，而是通过对母体的作用，产生了能够影响胚胎生长发育的因子。.应用大鼠体内模型及体外培养成骨细胞和破骨细胞模型进一步对矮壮素对骨骼发育的影响及其机制进行了研究。结果显示，在青春期（从23日龄起至70日龄）暴露矮壮素可以影响骨骼的发育，主要表现在骨密度下降和生物力学指标改变。可抑制股骨生长板中增生区和肥大区细胞的生长和分化，生长板宽度减小，肥大区细胞数目下降。矮壮素可影响成骨和破骨细胞的增殖、分化和正常功能。矮壮素可能通过影响GH、IGF-I 和GHR等的表达而影响骨骼发育。矮壮素可抑制成骨细胞中成骨相关蛋白的表达并促进破骨细胞的分化，该作用可能与MAPK通路、GH-IGFs轴和RANK/RAMKL/OPG通路有关。.本项目研究结果对于全面阐明矮壮素的发育毒性及其机制，对于植物调节剂的安全使用，保障人群健康具有重要的意义。