PinX1基因通过MT4-MMP调节乳腺癌转移的分子机制研究

Metastasis is the leading cause of death in breast cancer patients. It was found that MT4-MMP as a family member of membrane matrix metalloproteinases (MT-MMP) plays an important role in the process of tumor cell invasion through the basement membrane. PinX1 was found to be a tumor suppressor gene in recent years, but its role in the metastasis of breast cancer is not clear. In our previous study, we found that silencing PinX1 in breast cancer cells can dramatically increase MT4-MMP expression and cell migration and invasion abilities. Therefore, we focus on the molecular mechanism of PinX1 regulates breast cancer metastasis through MT4-MMP..This project includes: ① We will analysis the correlation between the PinX1, MT4-MMP expression and the pathology, metastasis and prognosis of breast cancer patients by 745 cases tissue microarray; ② We will study the molecular mechanism of PinX1 regulates breast cancer metastasis through MT4-MMP by in vitro cell model; ③ We will verify if PinX1 can suppress tumor growth and metastasis through MT4-MMP by in vivo nude mouse model. Our study will show that PinX1 may be an important marker for human breast cancer metastasis and prognosis as well as a potential therapeutic target.

转移是乳腺癌患者死亡主要原因。研究发现，赋予肿瘤细胞突破基底膜能力的膜基质金属蛋白酶（MT-MMP）家族中的MT4-MMP与乳腺癌转移关系密切。PinX1是近年发现的一个重要抑癌基因，该基因在乳腺癌转移中的作用尚不清楚。申请者预实验发现，沉默乳腺癌细胞PinX1基因，可以显著增加MT4-MMP表达，并促进其迁移及侵袭。本课题将对PinX1基因通过MT4-MMP调节乳腺癌转移的分子机制进行研究。.本研究包括：①用745例乳腺癌患者的组织芯片，研究PinX1和MT4-MMP表达与乳腺癌病理、转移和预后的关系，以及PinX1和MT4-MMP表达之间的关系；②构建高、低表达PinX1的乳腺癌细胞模型，研究PinX1在乳腺癌转移中的作用及MT4-MMP参与的分子机制；③用裸鼠模型，验证PinX1在体内的抑癌作用，及其对MT4-MMP的影响。本研究的成功将为乳腺癌的分子诊断和基因治疗提供新的靶点。

研究背景：PinX1（PIN2/ TRF1相互作用端粒酶抑制因子1）被认为与肿瘤的发生发展密切相关。本课题旨在研究PinX1在人类乳腺癌发生发展中的作用。.研究内容：为了研究PinX1在乳腺癌中的功能，我们利用405例人乳腺癌患者组织芯片，通过免疫组织化学技术分析PinX1表达与临床病理指标和患者预后之间的相关性。我们还通过细胞迁移和侵袭实验研究PinX1对乳腺癌细胞迁移和侵袭能力的影响。通过明胶酶谱和Western blot技术研究PinX1调节细胞迁移和侵袭的分子机制。最后，我们建立了裸鼠尾静脉肺转移模型检测PinX1在乳腺癌体内转移中的作用。.研究结果：我们研究发现，PinX1低表达与患者的淋巴结转移（P=0.002）和组织学分级（P=0.001）相关，且患者的总生存率和疾病特异性生存率较差（P=0.010和P=0.003）。此外，我们的体外实验发现PinX1通过调控NF-κB的转录活性抑制MMP-9的表达和活性从而抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。最后，我们的裸鼠模型证实，PinX1可以抑制乳腺癌细胞的体内转移。.科学意义：我们的研究结果显示，PinX1低表达是乳腺癌患者的不良预后因素。PinX1在乳腺癌的发生和发展中的作用可能是通过调节NF-κB/MMP-9信号通路从而抑制乳腺癌细胞的转移，并且可能成为乳腺癌的预后标志物或治疗靶点。