脑肿瘤基因brat与脆性X智力低下基因dfmr1的互作及其在神经突触的功能

大脑的结构与功能是当今生命科学研究的一个重要课题。在普通人群中，1-3%的人口因大脑发育与功能异常而表现智力低下(mental retardation)。脆性X综合征是最常见的遗传性智力低下。它是由基因突变后体内不表达脆性X智力低下蛋白（FMRP）而导致的。其主要病理变化是神经突触发育异常。利用果蝇模型，通过突变体筛选，我们发现脑肿瘤蛋白Brain tumor (Brat)与FMRP在生化和遗传上有可靠的相互作用，且发现Brat调控神经突触的发育和功能。已知Brat在胚胎发育和神经干细胞的不对称分裂两个不同生物学过程中起重要作用，但它在神经突触的功能未见报道。本项目申请将利用多学科的实验手段寻找和鉴定与Brat相互作用的新蛋白，以进一步解析Brat在神经突触的新功能。由于神经突触是神经科学研究的一个核心问题，而脆性X智力低下是常见的脑功能障碍疾病，因此本项研究具有重要理论和实际意义。

大脑的结构与功能是当今生命科学研究的一个重要课题。在普通人群中，1-3%的人口因大脑发育与功能异常而表现智力低下(mental retardation)。脆性X综合征是世界范围内最常见的遗传性智力低下。它是由脆性X智力低下基因1（FMR1）突变，体内不表达脆性X智力低下蛋白（Fragile X mental retardation protein, FMRP）而导致的。其主要病理变化是神经突触发育异常。利用果蝇脆性X智力低下模型，通过突变体筛选，我们发现脑肿瘤蛋白Brain tumor (Brat)与FMRP在生化和功能上可能相互作用，且发现Brat调控神经突触的发育和功能。已知Brat在胚胎发育和神经干细胞的不对称分裂两个完全不同的生物学过程中起重要作用，但它在神经突触的功能未见报道。本项目利用多学科的实验手段系统的解析了Brat在神经突触的作用机制，即Brat通过抑制BMP信号通路效应分子Mad的翻译而调控神经突触的发育和内吞功能。..此外，Cyfip（cytoplasmic FMRP interacting protein）是一个在胞质内与脆性X智力低下蛋白FMRP相互作用的蛋白。同时Cyfip也是调控微丝细胞骨架分枝形成的蛋白复合体组分之一。Cyfip在神经系统中高表达，但其在神经系统中的作用不清。我们的研究发现，与野生型的串珠状突触相比，果蝇cyfip突变体中神经肌肉突触分枝变短，突触扣结聚集成团，并伴有神经递质传导效率降低。我们用荧光漂白恢复和药物处理实验证实Cyfip抑制微丝细胞骨架的合成，从而影响突触的形态发育。同时，高强度电刺激下cyfip突变体的突触传导功能不能有效维系，提示Cyfip参与了突触内吞的调控。之前的研究表明内吞过程通过调节受体在细胞膜上的正常分布而调制生长发育信号的强弱。我们的结果显示cyfip突变体中促进突触发育的BMP（bone morphogenetic protein）信号上调。根据上述研究结果，我们认为Cyfip通过参与微丝细胞骨架的动态调控以及内吞过程而影响突触的发育和功能。此项研究揭示了Cyfip对微丝细胞骨架和相关信号通路在神经突触的调控机制，使我们对神经突触发育的分子细胞调控机制有了更深刻的认识。 . 综上，我们对神经突触发育的分子调控机制有了更深刻的认识，同时对智障的突触病理发生机制也有了新见解。