具有神经微环境保护作用的多靶向胆碱酯酶抑制剂的设计、合成、评价及其方法学研究

In this project we focus on two disadvantages of the current agents for Alzheimer's Disease (AD), 1) the agents are single-target-molecules, which could only enable a palliative treatment instead of curing or preventing the neurodegeneration; 2) the structures of both agents and lead compounds are lack of variety and the design strategies are dated. In order to solve these problems, following strategies will be carried out, 1) multi-target-directed ligands strategy, in which hybrid compounds composed of acetylcholinesterase inhibitors (AChEI) and natural products with neuroprotective activities are expected to exhibit dual-binding sites property and multifunctional activities; 2) fragment-based drug design and molecular similarity analysis strategy, in which novel scaffolds of anti-AD drugs will be obtained and advanced biophysical methodology will be established for bioevaluation of the compounds. We aim to obtain 60-80 novel compounds, apply one patent, and publish 3-5 SCI articles in this project, as well as promising data for further study.

本项目针对抗阿尔茨海默氏病 (AD) 药物研究的关键问题：1) 现有药物作用环节单一，仅能延缓AD的进程，不能治疗AD产生的神经损伤；2) 现有抗AD药物结构类型单一，设计策略陈旧，缺乏新型先导物，拟开展如下研究：采用多靶向药物设计策略，将AD关键靶标抑制剂AChEI与具有神经微环境调节作用的天然产物相结合，所得的多靶向分子既能提高对AChE的亲和力，又能保护神经微环境，同时具有“一靶多点”和“一药多靶”的特点，实现药物研究理念的创新；以结构片段化的视角理解多靶向分子，采用分子相似性分析结合先进的生物物理评价技术，发现新颖的片段结构，通过分子片段设计法获得全新抗AD化学骨架，从而实现分子设计的方法学创新，为在分子层面上深入探索抗AD靶标的整体化学空间特征提供物质基础。通过本项目，希望获得60-80个活性化合物；申请国家发明专利一项；发表高水平SCI论文3-5篇，为后续研究奠定良好的基础。

阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD） 已成为严重威胁老年人健康和生命的重大疾病，但是目前该病的预防和治疗效果并不明显，急需全新的治疗策略和药物。本项目针对AD药物研究的关键问题：1) 现有药物作用环节单一，仅能延缓AD的进程，不能治疗AD产生的神经损伤；2) 现有抗AD药物结构类型单一，设计策略陈旧，缺乏新型先导物，开展了如下研究：首先，采用多靶向药物设计策略，将AD关键靶标胆碱酯酶的抑制剂与具有神经微环境调节作用的天然产物相结合，在保证胆碱酯酶抑制活性的前提下，设计合成了具有神经保护作用的目标化合物76个，生物活性评价表明这些分子实现了 “一靶多点”和“一药多靶”的预期设计目标，为AD的防治药物的研究提供了新的先导化合物；其次，以结构片段化的策略，整合计算机辅助药物设计技术，发现新颖的胆碱酯酶抑制剂片段结构7类，通过分子片段设计法合成含有全新抗AD化学骨架的目标化合物22个并完成了体外活性评价；最后，在研究中发现了选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的苗头化合物并合成9个目标化合物，成为了本项目负责人探究选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的在AD防治方面的机制的起点。本项目共合成各类化合物107个；负责人以第一作者发表SCI论文6篇，其中4篇的影响因子>3.0；申请国家发明专利一项。本项目为后续研究奠定良好的基础。