具有双重结合位点的II型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计与合成

乙酰胆碱酯酶（AChE）是当前最重要的杀虫剂作用靶标之一。研究表明，绝大多数昆虫体内存在AChE1和AChE2两种亚型，但人们对AChE2的生物学功能还不是十分清楚。因此，设计合成特异性AChE2抑制剂是一项具有理论和实际意义的研究课题。本项目拟将计算化学和有机合成化学进行有机结合，通过深入研究AChE2与AChE1三维结构及其酶催化反应机理差异性，设计合成具有双重结合位点的新型AChE2抑制剂，并开展化合物的合成、结构优化、AChE1和AChE2酶抑制活性以及杀虫活性研究。力争通过分子设计、合成以及活性测试的研究循环，获得1～2个具有选择性抑制AChE2的新型抑制剂，为进一步深入研究AChE2的生物学功能提供探针分子，同时也为进一步开发新型杀虫剂提供活性先导结构。此外，由于现有商品化杀虫剂均为单结合位点抑制剂，因此，本项目研究还有望为克服现有杀虫剂的抗性提供新的尝试。

乙酰胆碱酯酶（AChE）是当前最重要的杀虫剂作用靶标之一。本项目首先采用计算化学的方法合理地解释了AChE1和AChE2对anti1/syn1- TZ2PA6选择性的差异性，为合理的药物分子设计奠定基础，随后设计并合成了六类、共170个未见文献报道新型化合物，对来源于人的hAChE（I型）进行了酶活测试，得到了2个高活性化合物，Ki值分别为6.47nM和9.41nM，比对照药剂他克林活性（Ki=32.12nM）提高了3~5倍，体外杀虫活性还在进行中，同时对II型的AChE仍在继续中。该项目为进一步深入研究AChE提供了探针分子，同时为开发新型杀虫剂提供活性先导结构。