细胞对称与不对称分裂在Pten丢失引起的前列腺癌中的作用机制

Prostate cancer is a common cancer in males. Pten loss or mutation is known as the most important cause. Prostate-specific Pten deletion mouse model can recapitulate the entire process of human prostate cancer, however up to now, the detailed mechanism of action by Pten is still unkown. We have obtained preliminary results indicating that 1) the progenitor cells in prostatic basal cell compartment can influence prostatic development and regeneration via undergoing symmetrical and asymmetrical cell divisions; 2) There are also substantial number of symmetrical cell division in the luminal cell compartment during prostatic development and regeneration, which increases the epithelial glandular size; Pten deletion enhances symmetrical cell division of progenitor cells in both basal and luminal compartment. Such direction of research has not been reported. We will investigate whether and how Pten deletion may affect cell polarity, cell division mode and progenitor cell differentiation and tumorigenesis in the prostate. This study will provide us new insight into the mechanism of prostate tumorigenesis and tumor progression from the angle of cell division mode change

前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤。Pten缺失或突变是导致前列腺癌生成的最重要因素，Pten敲除的小鼠前列腺癌模型可以重演人类前列腺癌的进程。但Pten作用的具体机制尚不清楚。我们的预实验率先发现①前列腺基底上皮干细胞可通过对称和不对称分裂影响前列腺正常发育进程及损伤后再生；②同时前列腺在早期发育及再生过程中也存在大量管腔上皮干细胞的分裂，并主要采取水平式对称分裂方式以促进前列腺腔体的扩增；③抑癌基因Pten的敲除促进基底和管腔上皮干细胞对称分裂增加。目前现有的相关研究都未涉及到Pten缺失后影响干细胞的对称和不对称分裂的调控，并引发干细胞扩增及分化异常。因此我们将从前列腺基底及管腔干细胞的分裂模式为切入点，研究Pten缺失后对细胞极性、细胞分裂轴以及细胞命运的影响，力图从干细胞生物学尤其是干细胞分裂模式的角度阐明肿瘤干细胞及前列腺肿瘤发生机理，为临床治疗提供新的线索和靶标。

干细胞分裂模式在果蝇和线虫上皮发育、再生及肿瘤发生中扮演重要作用，但在哺乳类动物上皮组织中的作用还没得到详尽阐述。我们通过观察和分析前列腺组织干细胞的分裂模式，首次发现小鼠前列腺上皮基底细胞和腔细胞的两种不同的分裂模式，基底细胞可进行对称和不对称两种分裂，对称分裂产生的两个子代细胞都为基底细胞，而不对称分裂则生成一个基底细胞和一个分化的细胞。而在小鼠前列腺肿瘤发生中，转化后的腔细胞进行对称分裂并可不依赖基底细胞而独立诱发肿瘤，而基底细胞则需经过不对称分裂后产生的腔细胞的扩增而诱发肿瘤发生。这一发现为研究前列腺细胞的谱系发生及肿瘤干细胞起源问题提供重要的细胞生物学证据。此外，在小鼠前列腺肿瘤发生中，抑癌基因PTEN的缺失可阻碍腔细胞极性建立并导致腔细胞分裂轴紊乱而破坏上皮腔结构的形成。最后，通过分析调控细胞干性的转录因子Sox2在正常小鼠、p63-null及Pten-null小鼠前列腺的表达模式，证明基底细胞具有产生腔细胞的潜能，同时转化后的基底细胞可进一步生成腔细胞，而可作为肿瘤干细胞并诱发前列腺肿瘤。这些发现很好地解释了一个长时间难以理解的现象，即前列腺癌虽有不同的细胞起源，但往往总是表现为管腔细胞表型。