神经干细胞的对称与不对称分裂在大脑发育中作用的研究

Millions to billions of neurons are generated during brain development to form the complicated neuronal network. Remarkably, this large number of neurons is generated from a relative small number of neural stem cells. For this, neural stem cells divide either symmetrically to expand the progenitor pool or they undergo asymmetric cell division to differentiate into neurons. While individual neural stem cells can generate diverse numbers of neurons, the total number of neurons is consistent in a developed brain. How the precise number of neurons is generated from neural stem cells at a specific time, and how this process coordinates with brain development are fundamental questions in developmental neuroscience. We will use the developing mouse brain as a model system, and label neural stem cells in a clonal density to perform lineage tracing subsequently. Systematical analysis of all lineage-tracing data will determine how neural stem cell divisions coordinate with brain development. To understand whether this process is conserved during gyrencephalic brain development, we will perform lineage tracing and analyze the division mode of neural stem cells in developing ferret brains. Our study will provide a systematical analysis of neural stem cell divisions during brain development, which is of fundamental importance, not only for understanding brain development, but also for understanding the pathogenesis of neurodevelopmental disorders, and the therapeutic potential of brain disorders.

大脑中成千万或上亿的神经元是由少数的神经干细胞分化而来。神经干细胞既能进行对称性分裂而自我更新，又能进行不对称分裂而分化成神经元。神经干细胞分裂模式的严格调控对神经元生成的数目起着决定性作用，生成过多或过少的神经元都会导致脑疾病发生。尽管每个神经干细胞可以通过不同分裂方式生成不同数目神经元，但大脑中神经元总数却是固定的。神经干细胞的分裂是如何与大脑的发育相协调，从而在特定时间生成特定数目的神经元是发育神经学中的一个核心问题。本项目将利用小鼠胚胎脑作为系统，对神经干细胞进行单细胞水平世系追踪，并建立其谱系。结合统计学方法对神经干细胞分裂模式进行系统的研究。同时，利用具有沟回结构脑非猿类雪貂作为高等动物模型，通过对其神经干细胞分裂模式的研究，探索神经干细胞分裂模式在脑进化中的作用。这些结果将对理解人类大脑发育起到非常重要的作用，同时为脑疾病的发生和治疗提供重要理论基础。

大脑中成千万或上亿的神经元是形成复杂神经功能网络的基础，然而这些大量数目的神经元却是由数量相对较少的神经干细胞分化而来。为了维持脑的正常发育，神经干细胞必须在脑发育过程中对其增殖与分化以及分化后的神经元迁移到特定位置进行严格调控。如果这个过程出现问题，就可能导致脑疾病发生。为了系统了解神经干细胞在脑发育中的作用，本项目利用小鼠胚胎脑作为系统，通过对神经干细胞进行标记，研究神经干细胞在脑发育过程中增殖情况。结合统计学方法对神经干细胞分裂模式进行系统的研究，同时我们利用条件性敲除小鼠研究神经元中间前体增殖分化在脑发育中的作用。我们的研究发现，神经干细胞的增殖能力随着脑发育的进行而逐渐减弱。非常有意思的是我们发现神经元中间前体的发生在脑发育不同时期和不同位置都不同。通过利用遗传学方法和免疫染色方法，我们证明了神经元中间前体的异位会导致发育性脑疾病。本项目的研究为我们了解神经干细胞在脑发育中的作用提供新的理论机制，同时为脑疾病的发生和治疗提供重要理论基础。