缩宫素对肠道黏膜固有层巨噬细胞极化的调节及其在IBD发生发展中的作用

The macrophages in lamina propria (LP) play a crucial role in the maintenance of immune homeostasis in the gastronintestinal tract. The destruction of gut immune homeostasis will result in serious inflammation diseases, such as IBD (inflammatory bowel diseases). We found that, oxytocin (OT), one of the endogenous gastrointestinal neuropetides, relived TNBS-induced colitis in rats. Conditional knock out of OT receptors (OTR) on the myeloid cells aggravated DSS-induced inflammation, which was accompanied with increased M1 but decreased M2 macraphages. Further studies using cultured RAW246.7 cells showed that OT treatment inhibited LPS-induced pro-inflammatory cytokines release and facilitated IL-4-induced differentiation to anti-inflammatory (M2) type. We thus hypothesized that OT regulates the differentiation and function of macrophages in LP, by inhibiting the polarization of M1 type through beta-arrestin 2-NF-κB signaling pathway and by facilitating the polarization of M2 type through beta-arrestin-ERK signaling pathway. This regulation mechanism may play a key role in the maintenance of immune homeostasis in the gut. In this study, we will investigate the effect and underlying molecular mechanisms of OT on the polarization and function of macrophages in colonic mucous LP, as well as its significance in the pathogenesis of IBD. This study will disclose the mechanisms of the regulatory effect of OT on macrophages and the importance in the maintenance of immune homeostasis in the gut, thus may provide a new clue for the treatment of IBD in clinic.

肠道是人体最大的免疫器官，其中黏膜固有层内的巨噬细胞发挥重要作用，肠道免疫平衡的破坏将导致严重的炎性肠病，即IBD。缩宫素（OT）是消化道内源性神经肽，我们预实验发现外源性OT缓解大鼠结肠炎症；选择性敲除小鼠髓系单核细胞上OT受体后，用DSS诱发的肠道炎症明显加强，肠道固有层促炎型（M1）巨噬细胞数量增多，而抑炎型（M2）数量减少；OT抑制巨噬细胞株和小鼠腹腔巨噬细胞向M1型分化，而促进其向M2型分化。由此我们推测，OT通过β-arrestin 2 - NF-κB通路抑制巨噬细胞向M1型方向极化，通过β-arrestin 2 - ERK 通路促进巨噬细胞向M2型方向极化，在肠道免疫平衡维持方面发挥重要作用。本课题将从分子、细胞、器官和整体等层面研究OT对肠道固有层巨噬细胞极化的影响，其分子机制及生理意义，从而揭示OT在维持免疫平衡方面的功能，为IBD的治疗提供新的分子靶点。

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)是一种全球性的肠道慢性炎症，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎两种亚型。近20年来我国发病率逐渐增高，已经从罕见病过渡为多见病。炎症性肠病的发病机制目前尚不明确，一般认为是在环境因素、遗传因素等多种因素的共同作用下，肠道免疫系统对肠道的益生菌反应过强或者肠道菌群紊乱诱发肠道异常的免疫反应造成的。目前临床上缺乏有效的治疗手段，病情反复，迁延不愈，给国家和个人带来沉重的负担。近些年研究发现固有免疫的异常可能在IBD的发生和发展中发挥着重要作用，而肠道巨噬细胞可能在其中发挥着核心作用。.肠道的巨噬细胞主要来源于骨髓单核细胞，并根据肠道局部微环境的不同，极化为两种亚型，即经典激活和替代激活的巨噬细胞，也被称为M1型和M2型的巨噬细胞。M1型巨噬细胞对细菌内毒素反应敏感，激活后可以产生和分泌大量的炎症性细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-23、TNF-α等，募集炎细胞，促进局部炎症反应和组织损伤。而M2型巨噬细胞对内毒素等刺激不敏感，主要分泌IL-10、TGF-β等，抑制炎症反应，促进组织修复。越来越多的研究发现，IBD患者存在肠道巨噬细胞极化的异常，这可能在IBD发生和发展起着核心作用；恢复肠道巨噬细胞两种亚型之间的平衡，可能成为临床治疗IBD的重要手段。.缩宫素（Oxytocin, OT）是经典的神经内分泌激素，传统的观点认为它主要由下丘脑合成，垂体后叶释放，参与子宫收缩和泌乳反射。我们课题组前期研究发现，OT是肠神经系统的一种内源性神经肽，能够调节消化道的分泌、运动和免疫等功能。近年来研究发现，缩宫素受体（Oxytocin Receptor, OTR）在多种免疫器官和细胞上表达。我们前期研究也发现体外注射OT能明显缓解小鼠实验性结肠炎，但其机制尚不明确。鉴于单核巨噬细胞在IBD的发生、发展和缓解过程中起着重要作用，因此在本研究中，我们深入探究了OT对巨噬细胞极化的调节及其在IBD中的作用和机制，为IBD的治疗提供新的靶点。