Smad4和PTEN协同维持小鼠脑血管完整性的功能及机制

脑血管发育和稳态维持的遗传学调控机制研究对于作为人类健康头号杀手的脑血管疾病的诊断治疗具有重要的理论指导价值。我们既往的体内功能学研究显示TGF-β超家族信号的核心介导分子Smad4对于脑血管完整性维持、脑血管内皮细胞-周细胞相互作用至关重要。然而PTEN作为PI3K/Akt信号的抑制因子，其在脑血管内皮发育及稳态维持中是否发挥作用还缺乏报道。近年来，越来越多的研究表明Smad4和PTEN在多种细胞类型具有协同效应；此外，TGF-β/BMP信号和PTEN/Akt信号本身存在着复杂的相互调节。本研究中，我们将利用脑血管内皮细胞特异性基因敲除小鼠模型，研究脑血管发育和稳态维持过程中PTEN是否发挥重要的生理功能，Smad4和PTEN是否具有协同效应，进一步考察基因缺失对内皮细胞增殖、迁移、成管、通透性等功能的影响，并通过系统的体外生化手段阐明协同作用的可能分子机制。

脑血管发育和稳态维持的遗传学调控机制研究对于作为人类健康头号杀手的脑血管疾病的诊断治疗具有重要的理论指导价值。我们既往的体内功能学研究显示TGF-β超家族信号的核心介导分子Smad4对于脑血管完整性维持、脑血管内皮细胞-周细胞相互作用至关重要。然而PTEN作为PI3K/Akt信号的抑制因子，其在脑血管发育及稳态维持中是否发挥作用还缺乏报道。近年来，越来越多的研究表明Smad4和PTEN在多种细胞类型具有协同效应；此外，TGF-β/BMP信号和PTEN/Akt信号本身存在着复杂的相互调节。本研究中，我们完善了SP-A-Cre小鼠脑血管内皮细胞表达谱的鉴定，首次揭示小鼠胚胎头部的造血干细胞潜能和命运；首次揭示脑血管内皮细胞PTEN维持血脑屏障完整性的重要生理功能，并发现脑血管内皮细胞Smad4和PTEN协同维持小鼠胚胎脑血管完整性；揭示了内皮细胞TGF-β/Smad4信号调节的miRNA通过靶向PTEN表达促进血管形成，首次发现一种TGF-β调节血管形成的表观遗传机制。上述研究为新生儿颅内出血以及血脑屏障缺陷等疾病的发生机制及治疗策略研究提供了新的理论基础和实验模型。