平滑肌细胞Smad4信号维持大血管稳态抑制主动脉瘤发生及进展的机制研究

Aortic aneurysm is a life-threatening disease and manifests progressive organ failure of the aorta, showing a predisposition for dissection with a high mortality rate. The combination of human molecular genetics and animal modelling has shown that both increased activation and deficiency of the transforming growth factor-β (TGF-β) signaling contributes to the development of aortic aneurysm. Nevertheless, little is known about the precise molecular and cellular events downstream of TGF-β that is involved in aneurysm progression. Furthermore, the role of inflammatory cells and associated inflammatory pathways in the initiation and progression of the aortic aneurysm caused by TGF-β signaling deficiency remains to be defined. Our previous studies have established two genetic mouse models of aortic aneurysm in which type II receptor or central mediator Smad4 of the TGF-β pathway was deleted specifically in smooth muscle cells. Interestingly, they exhibited different levels of inflammatory cells infiltration within the arterial media concomitant with aortic dissection. In this study, we will use the unique mouse models to in-depth study the cellular and molecular mechanisms underlying the essential role of smooth muscle cell-derived canonical TGF-β signaling pathway in maintaining aortic wall homeostasis and inhibiting the initiation and progression of aortic aneurysm, including the mechanisms involved in inflammatory cascade activation and the role of inflammation in disease progression. Such insights will have important implications for the novel strategies of aneurysm treatment.

主动脉瘤是一类严重威胁人类生命的大血管疾病，主动脉夹层是最主要的并发症和致死原因。结合人类分子遗传学和小鼠模型的研究显示，转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的异常活化和缺失均可导致主动脉瘤发生。然而，不管TGF-β信号的作用如何，其下游的分子和细胞事件仍然不清楚；炎性细胞以及相应的炎性信号通路在TGF-β信号缺失导致的遗传性主动脉瘤的发生和病程进展中扮演怎样的角色也并不明确。我们前期的研究构建了在平滑肌细胞中特异性敲除TGF-β II型受体或核心介导分子Smad4导致主动脉瘤的小鼠模型，二者伴有不同程度的中膜层炎性细胞侵润和主动脉夹层。本研究拟利用上述独特的疾病小鼠模型，深入研究平滑肌细胞自主性的经典TGF-β信号通路维持血管稳态抑制主动脉瘤发生发展的细胞和分子机制，包括炎性信号激活的机制及其在主动脉瘤病程进展中的作用，最终为新的治疗策略提供理论依据。

主动脉瘤是一类严重威胁人类生命的大血管疾病，主动脉夹层是最主要的并发症和致死原因。转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的异常活化和缺失均可导致主动脉瘤发生。然而，TGF-β信号其下游的分子和细胞事件仍然不清楚；炎性细胞以及相应的炎性信号通路在TGF-β信号缺失导致的遗传性主动脉瘤的发生和病程进展中扮演怎样的角色也并不明确。本研究拟利用在平滑肌细胞中特异性敲除TGF-β II型受体或核心介导分子Smad4导致主动脉瘤的小鼠模型，深入研究平滑肌细胞自主性的经典TGF-β信号通路维持血管稳态抑制主动脉瘤发生发展的细胞和分子机制，包括炎性信号激活的机制及其在主动脉瘤病程进展中的作用。研究显示，在平滑肌细胞中特异性敲除Smad4或者Tgfbr2（编码TGF-β II型受体）导致胸主动脉瘤和腹主动脉瘤的发生。Smad4或者Tgfbr2缺失导致血管平滑肌细胞中具有弹力纤维降解活性的酶类MMP12和CTSS升高，前者的表达直接受到TGF-β的负向调控。此外，Smad4缺失的平滑肌细胞通过过度分泌趋化因子招募巨噬细胞侵润直接激发血管炎症，从而加重主动脉瘤的病理改变。巨噬细胞去除、阻断CCL2-CCR2或CXCL12-CXCR4趋化因子轴可以缓解主动脉瘤的进展。上述研究提供体内的功能学证据揭示了平滑肌细胞中Smad4依赖的经典TGF-β信号维持大血管稳态阻止主动脉瘤发生的重要生理功能，并为TGF-β失活突变所致主动脉瘤的治疗策略研究提供了新的思路。