高特异性脾靶向纳米微结构凝胶的制备及其在肿瘤免疫治疗中的应用

脾是人体内最重要的免疫器官之一，免疫反应的多个重要过程在其中完成，相对于胸腺和骨髓等免疫中枢，脾脏与循环系统直接相连。用于免疫调节核酸药物的高特异性脾靶向输送技术对于类风湿关节炎等自身免疫疾病的治疗和DNA疫苗的应用具有重要意义。申请人前期研究中发现纳米阳离子水凝胶系统可以实现高特异性的脾靶向核酸药物输送，并可用于类风湿关节炎的核酸药物治疗。本项目拟在此基础上，从材料学角度探索该类高分子凝胶的脾靶向机理，调整优化输送体系，制备高特异性的脾靶向核酸药物载体。结合免疫抑制类核酸药物、DNA疫苗以及免疫活化核酸片段，研究高效率的脾特异性核酸药物输送系统，用于肿瘤的免疫治疗。该项目研究内容涉及高分子材料，核酸药物和医学免疫学，有较好的研究基础，在核酸药物输送和疾病免疫治疗等领域具有重要的理论意义和应用前景。

本项目首先探讨研究了纳米阳离子水凝胶系统的脾靶向机理，发现该给药体系可特异性输送核酸药物进入脾脏中的特定巨噬细胞亚群，即脾脏边缘区巨噬细胞。根据给药系统这一特性及脾脏边缘区巨噬细胞的生理学功能，联合给药系统和针对肿瘤坏死因子的核酸药物，在治疗系统性红斑狼疮方面取得了显著进展。此外我们根据肿瘤相关巨噬细胞的相关特性，设计给药途径和方式，构建靶向药物输送系统，选择具有免疫刺激效应的核酸药物，在肝癌，肉瘤以及肠炎导致的肠癌等动物肿瘤模型中开展免疫治疗，取得了很好的疗效。该项目执行期间，在医学和药剂学重要期刊如Gut，Biomaterials和Journal of Controlled Release上发表多篇论文。