TPMT和ITPA药理遗传学及对巯嘌呤类药物个体化治疗指导意义的研究

虽然急性淋巴细胞白血病（ALL）联合化疗方案的不断改进，使ALL患儿的5年无病生存率达到80%，然而化疗药物的毒性反应仍是影响疗效和预后的重要因素之一。巯嘌呤类药物作为治疗ALL的重要化疗药物，其毒副反应存在着显著的个体间差异，重者可因严重的骨髓抑制而危及生命，所以此类药物治疗的个体化是进一步改善其疗效的迫切要求。此类药物的相关遗传学变异是决定个体差异的生物学基础；遗传学变异主要集中在嘌呤类药物代谢的关键酶巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）和三磷酸肌苷焦磷酸酶（ITPA）的基因多态性。这两种酶的遗传学变异在不同人种之间存在很大差异，而中国ALL患儿的相关遗传学变异及其临床意义均不清楚。本项目在前期研究的基础上，拟重点研究以下问题：（1）中国人群中TPMT基因和ITPA基因变异的特征和规律；（2）新发现的基因型与生物学表型的关系；（3）基因型与ALL患儿对常规剂量的巯嘌呤类药物反应的相关性。

巯嘌呤类药物作为治疗儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia ,ALL）的重要化疗药物，其毒副反应存在着显著的个体间差异，而相关的遗传学变异主要集中在嘌呤类药物代谢的关键酶巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）和三磷酸肌苷焦磷酸酶（ITPA）的基因多态性，但中国ALL患儿的相关遗传学变异及其临床意义均不清楚。本项目在前期研究的基础上，重点研究了中国ALL患儿TPMT基因和ITPA基因变异的特征和规律；基因型与ALL患儿对常规剂量的巯嘌呤类药物反应的相关性。.针对69例ALL患儿TPMT基因(NM_000367)编码区的738bp片段测序表明，C474T变异率极高，但与6-MP耐受性无关，提示中国ALL患儿6-MP的严重不耐受可能与TPMT编码区基因的变异无关，推测可能存在TPMT非编码区变异或其他机制影响6-MP的耐受性。针对95例ALL患儿ITPA基因序列的结果表明，共发现5个ITPA基因SNP，其中3个比较常见：分别是94C>A 、138G>A 和561G>A。 统计分析显示，94位点C/A杂合患者，其巯嘌呤耐受性较该位点为C/C纯合的患者低0.4倍。具有94位点突变的患者（CA+AA），其巯嘌呤不耐受性较野生型（CC）降低约0.34倍，且具有显著统计学差异(P=0.039)。同样，138位点及561位点的突变也可增加患者对巯嘌呤的耐受性，但不具有统计学差异。关于两种基因是否呈现单倍型域结构，遗传学变异对ALL患儿巯嘌呤耐受性有何影响，有待于进一步的结果分析以确定。