广西壮族人IL-35信号通路相关分子基因多态性与冠心病易感性的关联研究

Heredity, environment interaction and inflammation are essential in the development of coronary heart disease (CHD). IL-35 is an innate inhibitor in immune response. Our previous study indicated that IL-35 was related to unstable plaque and may be potentially novel predictors for the onset of acute coronary syndrome(ACS), we aim to further investigate the association between polymorphisms of IL-35, IL-27 and IL-10 and CHD in Guangxi zhuang population. We conduct a two-stage case-control study which consists of 500 Guangxi zhuang CHD cases and controls in the first stage to screen the susceptible TagSNPs, and the results would be verified in another 1000 guangxi zhuang CHD cases and controls in the second stage. The plasma IL-35, IL-27 and IL-10 levels were also measured by ELISA. Furthermore, we would calculate a genetic risk score (GRS) to assess cumulative effects of genetic variations on CHD risk. The combination of the major genetic risk factor, gene-gene, and gene-environment interactions may contribute to demonstrate the mechanisms of development of CHD, and be useful in screening for high-risk population. In addition, this study may be theoretical basis for early preventive strategies and treatment in CHD.

遗传背景、环境因素与炎症反应均与冠心病的发生发展密切相关。基于本课题组前期试验中提示IL-35通路参与斑块不稳定的免疫调节失衡过程，我们将进一步探讨IL-35 信号通路相关分子IL-35、IL-27及IL-10基因多态性、基因-基因、基因-环境交互作用与广西壮族冠心病的相关性。本项目拟采用两阶段的关联研究策略，检测500对广西壮族冠心病病例及健康对照的IL-35、IL-27及IL-10血浆水平及基因多态性，筛选出与其关联的基因多态性位点，并在另外1000对壮族病例及健康对照中进行验证，并通过遗传风险评分进一步探讨多个易感基因对冠心病发病风险的累积效应，对可能有潜在功能的SNP位点进行初步功能分析,从而揭示IL-35、IL-27、IL-10基因主效应及基因-基因，基因-环境的交互作用在冠心病发生中的分子机制，将基因遗传学和临床信息更好的结合，从而为本地区未来特异性的冠心病防治工作提供新的思路

遗传背景、环境因素与炎症反应均与冠心病的发生发展密切相关。基于本课题组前期试验结果，我们进一步探讨IL-35 信号通路相关分子基因多态性、基因-基因、基因-环境交互作用与广西壮族冠心病的相关性。将基因遗传学和临床信息更好的结合，为本地区未来特异性的冠心病防治工作提供新的思路。.本项目采用两阶段的关联研究策略，结果主要分为四个部分。第一部分本研究共纳入1661对（3322例）研究对象，并收集了429例汉族健康对照,研究结果显示，EBi3 rs4740位点等位基因在汉壮两个民族间分布存在统计学差异，壮族人群中AA基因型分布频率明显高于汉族人群（26.8% vs. 18.9%），其余位点均未发现在两民族健康人群中存在统计学分布差异；第二部分，我们共筛选出IL-35、IL-27、IL-10相关基因上的30个位点，结果显示， IL-35 rs428253位点 GG基因型者较CC基因型者，IL-23R rs1004819 CC基因型者较TT基因型者冠心病发病风险明显升高（OR=2.45,95%CI: 1.16-5.15, p=0.018； OR=1.52, 95%CI:1.05-2.19, p=0.026)，其他SNP与广西壮族人群冠心病发病风险则未发现统计学差异；第三部分探讨了tagSNPs遗传变异累积效应，结果显示，IL-10基因rs1800871、rs1800872、rs3021094和EBI3基因rs393581及IL-23R基因rs1004819等位点基因多态性可能与性别、年龄、合并高血压、合并糖尿病、吸烟史、冠心病家族史存在交互作用（相乘交互），而IL-27基因rs181206和rs40837 可能与性别存在交互作用，rs428253基因多态性与冠心病家族史在冠心病发生风险中存在统计学交互作用；第四部分 我们对相关分子基因多态性及其血浆表达水平的关系进行了初步的探讨,结果并未发现所研究基因位点不同基因型间相关血浆分子水平表达存在差异。.我们研究首次发现了EBI3、IL-23R基因多态性与广西壮族人群冠心病易感性存在关联，并建立了少数民族地区大样本的冠心病的病例对照生物样本库，从而为本地区未来特异性的冠心病防治工作提供新的理论基础。