氧鎓离子参与的不对称合成及其在多样性化合物库构建中的应用

Oxocarbenium ions have been utilized as key intermediates in many transformations for the synthesis of bioactive natural products and pharmaceuticals. Their high reactivities and lack of activation sites with chiral Lewis acids or hydrogen bond donors impede the development of asymmetric reactions. The successful examples are limited to the nucleophilic addition of silyl ketenes or boronates to six-membered oxocarbenium ions. The development five-membered ring systems to realize various types of reactions with different nucleophiles is of great significance. Based on our previous study and the results of preliminary experiments, we'll intend to dedivergently develop various types of reactions like nucleophilic addition, rearrangement reaction, switchable reaction and tandem reaction of five-membered oxocarbenium ions with various nucleophiles for the rapid construction of structurally complex and diverse compound libraries. We’ll use these new compounds in phenotypic screening and evaluation for the development of potent leading compounds.

氧鎓离子可作为关键中间体用于复杂天然产物及药物分子的合成。虽然具有较高的反应活性，但却很难与手性Lewis酸或者氢键供体结合，使得其手性合成存在极大挑战，目前成功的例子主要集中在硅醚或硼酯对六元氧鎓离子的亲核加成。因此，设计新型五元氧鎓离子，实现其与多种亲核试剂的多种类型反应具有重要的意义。基于前期对不对称新反应设计的研究，结合预实验的结果，本项目拟以五元异苯并呋喃氧鎓离子前体为起始物，发散地发展多种新型的亲核加成、骨架重排、切换反应、串联反应等，快速构建多种骨架多样、结构复杂、三维立体多样的优势骨架化合物库，用于表型筛选与评价，发展具有药用前景的苗头化合物或先导化合物。

氧鎓离子可作为关键中间体用于复杂天然产物及药物分子的合成。虽然具有较高的反应活性，但却很难与手性Lewis酸或者氢键供体结合，使得其手性合成存在极大挑战，目前成功的例子主要集中在硅醚或硼酯对六元氧鎓离子的亲核加成。因此，设计新型氧鎓离子，实现其与多种亲核试剂的多种类型反应具有重要的意义。针对“氧鎓离子很难与手性Lewis酸或者氢键供体结合”这一挑战性的科学问题，通过探索新反应试剂、发展新合成策略、合成方法，阐明氧鎓离子的手性诱导模型，建立了一种可高效催化氧鎓离子不对称反应的新方法。构建了具有骨架多样性、结构复杂性、类药性以及立体多样性等特点的高质量小分子化合物库，为构效关系和药理活性研究提供物质基础。项目执行以来，以通讯作者在重要国际期刊发表高质量 SCI 论文 12篇，其中8篇为基金第一标注；申请发明专利2项，授权2项；荣获广东省药理学会科技成果奖一等奖；此外通过项目的实施培养了6名研究生，3名博士后。