男性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的病因研究

Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH) is a genetic disorder due to gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency and/or resistance. It is characterized by no pubertal development and infertility. The ratio of male to female is 4-5:1. Currently, 24 genes are associated with IHH. Neverthelss, only 43% of individuals have been shown to harbor mutations in one or more known genes. Genetic disorders in 57% of individuals remain unknown. The objectives of this study are to analysis genetic mutations in large IHH population and the association of gene and phenotypes, which can help achieve precise therapy. Besides, we hope to find new associated genes in pedigree with unknown IHH gene mutations. Finally, it is helpful for prenatal genetic diagnosis in IHH patients by clarifying gene mechanism.

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是一类先天性遗传性疾病，男女发病率约4-5:1，其是由于先天性GnRH分泌缺陷或作用障碍导致青春不发育和不育，此类疾病也是研究青春发育启动和生殖能力调控机制的天然人体模型。目前认为基因突变是IHH的主要致病原因，已报道的IHH致病基因有24种，但仅43%的IHH患者可检测到上述基因突变，仍有57%的患者病因不明。本研究拟解决以下问题：1.在大样本量的IHH患者中，通过高通量测序技术明确IHH患者的基因突变情况，分析基因型与临床表型和预后的相关性，实现精准治疗。2.对未发现致病基因的IHH家系，行全外显子基因测序，以期找出新的IHH致病基因，扩展对IHH病因的认识。3.明确IHH的病因，有助于开展产前基因筛查；同时，有助于加深对正常青春发育启动、生殖系统调控机制的认识。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是一类导致青春不发育及不育的先天性遗传病，基因突变是其主要致病机制。但目前仅有43%的IHH患者可检测到致病基因突变，大多数患者病因不明。因此，本研究利用二代测序技术对团队收集的千余例IHH患者队列进行基因测序，主要取得了下述结果。1、建立并完善了1000余例IHH患者临床及基因突变数据库，是目前最大的单中心IHH数据库。这一数据库为探索IHH患者致病机制，发现新的致病基因及可能的基因治疗靶点奠定了基础。2、利用目标序列捕获联合二代测序技术及全外显子组测序技术对IHH患者进行了致病基因检测，发现45%的患者检出IHH致病基因罕见变异，但根据ACMG指南解读罕见变异的致病性，仅有21%患者的变异为致病/可能致病变异。这也提示随着测序技术广泛的应用于临床，越来越多的罕见变异位点被报道，但这些位点是否真正致病仍有待进一步验证。3、建立了不同基因突变患者临床表型及基因突变数据库，丰富了疾病临床表型谱及基因突变谱，为进一步精准分析患者临床特点，精准治疗提供了依据。