穿心莲内酯类成分的生物转化及构效关系研究

穿心莲内酯二萜类成分为中药穿心莲主要活性成分，有独特的半日花烷型二萜骨架。近年来发现此类成分具有显著的抗肿瘤抑制活性，而对此类成分较为系统生物转化和构效关系研究报道则较少。因此，本研究结合申请者的良好的前期工作基础和最新的研究结果，拟采用生物转化技术对6种资源丰富、结构独特、ADME性质稳定的穿心莲内酯类成分进行研究，利用生物转化技术的独特优势，以获得大量的结构新颖的穿心莲内酯类衍生物，并测定其抗肿瘤活性，发现水溶性和活性更佳的转化产物，同时总结相应的构效关系，为将资源丰富、结构独特的穿心莲内酯类成分开发成为新型抗肿瘤药物奠定良好的基础。同时，一些高转化率的定向转化体系可作为生物反应器，用于穿心莲内酯类衍生物的合成或中间体的制备。

本项目中我们采用生物转化、药物代谢、药理学等多种手段对穿心莲内酯类化合物进行了系统的转化、代谢研究。通过系统筛选和制备型转化，分离鉴定了转化产物40余个。利用波谱学手段对其结构进行了解析。其中新化合物25个，转化反应包括羟基化、甲基化、乙酰化，环氧化和脱氢反应，还发现了9位羟基化和脱糖等高转化率的生物转化反应。同时，利用体外快速活性筛选方式，测定了转化产物的抗肿瘤和抗炎活性，总结了结构与活性之间的构效关系。利用体外代谢模式，对穿心莲内酯类化合物进行了系统的代谢稳定性研究，发现葡萄糖醛酸化为其主要的II相代谢模式。我们对3个主要的穿心莲内酯类成分的UGT代谢的代谢产物的鉴定与制备、动力学、代谢抑制、种属差异、相关性分析等进行了系统的阐明，总结出结构与代谢之间的关系，为穿心莲内酯类成分的深入开发提供了有益的参考。同时，我们对所获得的一个活性的穿心莲内酯衍生物进行了抗肿瘤活性的作用机制进行了评价，通过调节NF-κB通路起到抗肿瘤作用。本研究不仅发现了大量结构新颖的穿心莲内酯类结构衍生物，丰富了此类成分的结构，并总结了构效关系。还对其代谢属性进行了剖析，和初步阐明了抗肿瘤机制，为穿心莲内酯类成分的深入开发奠定了良好的基础和指导.