椿皮中苦木内酯类成分抑制HER2的作用机制和构效关系研究

Breast cancer is one of the common malignant tumors for female patients. The incidence of breast cancer is the first amomg the female malignant tumors and remains a significantly increasing rate. HER2, an important marker of malignancy, postoperative recurrence and prognosis for breast cancer cases, is considered as the potential drug target. In our searching for bioactive constituents with unique structure from traditional Chinese medicines, 14 quassinoids with different skeletons were isolated from the EtOH extract of the barks of Ailanthus altissima. And these quassinoids showed potent selective cytotoxic activities against breast cancer cells. Furthermore, mechanistic study indicated that the cytotoxicity of quassinoids was associated with the inhibition of HER2 tyrosine kinase enzyme. On the basis of previous work, the present study will focus on the mechanism and structure-activity relationship of the quassinoids for their anti-breast cancer activities. Our study will provide scientific basis to development of new anti-cancer drugs with higher efficacy and lower toxicity for the treatment of breast cancer.

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率高居女性肿瘤疾病首位，并且呈明显的上升趋势。HER2作为乳腺癌恶性程度、术后复发及预后风险的重要指标，是目前国内外研究治疗乳腺癌药物的主要靶标。我们在前期工作中，从臭椿中分离鉴定了多种骨架类型的苦木苦味素类化合物，活性结果显示，该类成分具有显著的抗乳腺癌活性，且毒性较小，初步的作用机制研究提示该类成分抗乳腺癌与HER2酪氨酸激酶有关。本项目拟在前期工作基础上，进一步对臭椿中的苦木苦味素类化合物进行系统分离，并评价和研究该类成分抗乳腺癌的生物活性、作用机制及构效关系，为研究和开发选择性高、毒副作用小的抗乳腺癌药物提供科学依据。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率高居女性肿瘤疾病首位，并且呈明显的上升趋势。HER2作为乳腺癌恶性程度、术后复发及预后风险的重要指标，是目前国内外研究治疗乳腺癌药物的主要靶标。在前期工作中，我们发现臭椿的根皮和果实中的苦木内酯类化合物具有较好的抗乳腺癌活性，为了进一步寻找及富集其活性成分，本项目对臭椿的根皮和果实的乙醇提取物进行了系统的化学成分研究。运用多种色谱技术进行分离，并利用NMR、MS、UV、IR及单晶X衍射等现代波谱技术和化学方法共确定了44个化合物的结构，其中，25个为苦木苦味素类化合物(包括7个新苦木苦味素)，17个为首次从该植物中分离得到的化合物。其中，化合物FYC-3和FYC-4为较为少见的A/B环顺式骈合的苦木内酯类化合物；化合物FYC-2为较为少见的A环中双键位于C-4和C-5之间的苦木内酯类化合物，这类结构可能为A/B环反式、顺式骈合的苦木内酯类化合物的中间体；FYC-5为一个新颖的具有6/6/6/5/6五环骨架且B/C环顺式骈合的苦木内酯类化合物。活性结果显示，该类成分具有显著的抗乳腺癌活性，且毒性较小，初步的作用机制研究提示该类成分抗乳腺癌与HER2酪氨酸激酶有关。并发现只有具有6/6/6/6/5五环结构骨架且A/B环反式骈合的苦木内酯类化合物才具有抗肿瘤活性，而C2位酮羰基、C21位双键、C6位侧链的存在可增强其抗肿瘤活性，C15位不同侧链对其抗肿瘤活性影响具有不确定性。本项目结果阐明了苦木内酯类化合物的抗肿瘤作用及其构效关系，为进一步从分子和细胞水平研究该类化合物抗肿瘤作用提供依据。