ERG 在前列腺癌病理进展和靶向治疗敏感性调控过程中的分子机制

Genomic rearrangements leading to the overexpression of ETS family transcription factor ERG are amongst the most common molecular alteration in prostate cancer, occurring in approximately 50% of all cases. However，the molecular mechanisms underlying ERG-mediated oncogenesis in prostate cancer remain elusive. Our preliminary studies indicate that ERG promotes prostate pathological progression and confers resistance to combined PI3K/AR inhibition in PTEN loss context. These findings indicate the important interactions between AR, ERG and PTEN in prostate cancer where aberrations in these pathways are also significantly enriched. In this proposal, we are aiming to 1) determine the molecular mechanisms of ERG-mediated prostate cancer pathological progression, 2) decipher the mechanism of ERG regulated AR signaling pathway reprogram, and 3) elucidate the impact of ERG on response to PI3K/AR pathway inhibition. To achieve these Aims, we will leverage innovation approaches of new mouse and human prostate organoid technology, that enables precise mechanistic analysis of ERG function in ways not previously possible. Through these approaches we are optimally positioned to directly elucidate ERG-associated pathway which in turn lead to the identification of biomarkers to predict prostate cancer progression, and develop novel therapy targets.

ETS转录因子家族成员ERG的基因重排发生在约50%的前列腺癌病例中，是前列腺癌最常见的一种染色体重排。然而，ERG在前列腺癌起始过程中的作用机理，及其对雄激素阻断治疗的影响都非常不清楚。我们的前期研究表明，在PTEN缺失的条件下，ERG明显促进了前列腺癌的病理进展，并导致前列腺肿瘤细胞对雄激素和PI3K联合阻断治疗的拮抗。这一结果暗示，在前列腺肿瘤中显著富集的AR、ERG和PTEN基因改变之间密切相关，并可能参与肿瘤细胞的命运决定。本项目拟利用实验室建立的小鼠和人前列腺类器官培养技术，建立ERG相关的前列腺癌早期、中期、晚期和去势抵抗性肿瘤类器官模型体系，在整体水平上系统而全面的研究ERG基因重排在前列腺癌病理进展和AR/PI3K靶向治疗敏感性调控过程中的分子机制，揭示ERG相关信号通路与细胞命运决定的时空动态调控机制，并为进一步从前列腺癌病理机制中筛选新的治疗靶点和诊断标记物打下基础。

肿瘤的起始和进展过程中往往伴随着肿瘤细胞的退分化现象，但是早期对去势治疗敏感的前列腺癌细胞却维持着终末分化的管腔细胞表型。前列腺癌细胞中存在大量的染色体缺失、重排、融合、扩增等异常现象，其中约有50%的前列腺癌病人含有TMPRSS2基因与ERG基因融合，这也是目前在前列腺癌中最普遍的一种染色体重排，但是TMPRSS2-ERG融合基因与前列腺癌细胞的命运决定机制却一直是前列腺癌研究领域悬而未决的重要科学问题。我们通过构建过表达TMPRSS2-ERG融合基因的基因工程小鼠和前列腺类器官，并通过病理学和分子细胞生物学检测，结合转录组测序、染色质开放性测序、染色质免疫共沉淀测序进一步阐明TMPRSS2-ERG融合基因是前列腺细胞命运决定的关键转录因子。其次，通过多组学测序数据的生物信息学整合分析发现Trp63和TMPRSS2-ERG融合基因是决定前列腺细胞命运的两大关键转录因子。进一步，我们通过三维染色体构象捕获技术和染色质免疫共沉淀测序整合分析发现调控Trp63表达的超级增强子，并且发现TMPRSS2-ERG通过结合这一调控Trp63表达的超级增强子来降低Trp63的表达，从而决定前列腺细胞的命运。最后，通过CRISPR-Cas9基因编辑技术将TMPRSS2-ERG在这一超级增强子内的结合位点敲除以后，发现前列腺癌细胞的命运出现逆转。综上所述，这一研究解析了早期前列腺癌细胞维持着终末分化命运的原因，发现了TMPRSS2-ERG融合基因是前列腺细胞命运决定的关键转录因子。在项目的支持下，我们发现在PTEN缺失前列腺肿瘤细胞中抑制BRG1可以导致前列腺肿瘤细胞的协同致死，为PTEN缺失前列腺癌的治疗提供了潜在的治疗靶点；发现前列腺成体干细胞，获干细胞和发育研究的重大突破，为组织构建与再生提供重要理论基础；阐明激素信号通路与新冠病毒药物敏感性和器官特异性的分子机制，为临床测试节省了宝贵的时间；发现新冠病的新受体ASGR1和KREMEN1，为针对COVID-19的药物研发提供了潜在靶点。