新型小分子化合物T-WS-327A靶向ERG抑制前列腺癌生长和转移的机理研究

Prostate cancer (PCa) severely threatens the aging male's health because its high incidence and advanced metastasis. ERG (E-twenty-six related gene) has been reported to be an important drug target in PCa. Studying and developing novel small molecular compounds that effectively target ERG may be a promising strategy for PCa therapy with great scientific and clinical significance. Here, the applicants screened and identified a novel small molecular compound, named T-WS-327A, held potential anti-PCa activity. In vitro experiments revealed that T-WS-327A markedly inhibited PCa cells proliferation, colony formation, migration and invasion. Orthotopic PCa xenograft model showed that T-WS-327A significantly impaired tumor growth, however, whether T-WS-327A impeded tumor metastasis in vivo remained unclear. Mechanistically, T-WS-327A reduced the protein level of ERG and facilitated ERG's ubiquitination degradation pathway. However, the detailed regulatory mechanism of T-WS-327A reducing ERG also remained uncertain. This project hypothesises that T-WS-327A inhibits the growth and metastasis of PCa by targeting ERG and our purpose is to elucidate the mechanism through which T-WS-327A suppresses PCa, thus supporting the theoretical basis of T-WS-327A as a potential drug candidate for future clinical application in treating castration resistant PCa. Conclusively, this project will provide vital significance for PCa drug discovery.

前列腺癌因其高发病率及转移性严重危害中老年男性健康。ERG(E-twenty-six related gene)可作为治疗前列腺癌的重要靶点，研发靶向ERG治疗前列腺癌的新型小分子化合物具有重大科学和临床意义。申请人筛选到一种新型小分子化合物T-WS-327A。体外细胞实验表明T-WS-327A抑制前列腺癌细胞增殖、克隆形成、迁移和侵袭。动物实验表明T-WS-327A在体内抑制前列腺癌生长，但是否抑制转移尚不清楚。在机理上，T-WS-327A下调ERG蛋白水平，促进ERG泛素化降解，但关于T-WS-327A调控ERG蛋白稳定性的确切分子机制也不清楚。本项目将围绕核心假设——新型小分子化合物T-WS-327A靶向ERG抑制前列腺癌生长和转移，揭示T-WS-327A抗肿瘤的新功能和新机理，为T-WS-327A治疗去势抵抗性前列腺癌的临床应用提供理论依据，对前列腺癌新药研发具有重要意义。

为了研发新型小分子化合物抗肿瘤靶向治疗的功效及其对典型癌症相关细胞信号通路的功能调控与具体分子机制，我们开展了本项目的研究工作。项目主要研究内容包括：（1）探明T-WS-327A是否在体外影响前列腺癌细胞除了增殖、迁移、侵袭之外的其他生物学活性； （2）研究T-WS-327A是否在体内抑制前列腺癌（包括去势抵抗性前列腺癌）的转移； （3）验证T-WS-327A是否通过ERG介导的信号途径抑制前列腺癌。 我们的研究结果发现：（1）新型小分子化合物 T-WS-327A具有在体外抑制前列腺癌细胞增殖的作用。（2）体外细胞水平通过克隆形成实验、伤口愈合实验及细胞侵袭实验检测到 T-WS-327A 对前列腺癌细胞生物学活性有抑制效果。（3）T-WS-327A 在体内具有抑制小鼠前列腺癌原位异种移植肿瘤生长的效果。（4）T-WS-327A 下调体外细胞中 ERG 的蛋白水平。（5）T-WS-327A 增强 ERG的泛素化水平。（6）体内肿瘤组织中通过 Western blot 与免疫组化实验证明T-WS-327A 下调 ERG 的蛋白水平并抑制 ERG 下游靶基因表达。本项目的科学意义在于通过多层次体内外各种模型，首次发现了新型小分子化合物 T-WS-327A 抑制前列腺癌生长和转移的功效及其下调 ERG 蛋白稳定性的分子机制，揭示了新型小分子化合物T-WS-327A抑制前列腺癌生长和转移的药理学活性及其具体分子机制，为 T-WS-327A 治疗前列腺癌提供了一定的理论依据，并为前列腺癌的靶向药物治疗提供了新的临床选择方案。