缺氧诱导因子（HIF-1）作为老年性痴呆治疗靶点的研究

老年性痴呆(Alzheimer's Disease, AD)是严重危害人民健康的一类神经退行性疾病。导致AD的一个关键病因是大脑中淀粉样蛋白（Aβ）的过度产生和堆积。Aβ是由其前体蛋白APP经β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶依次水解而生成的。脑缺血和中风会造成大脑相关区域缺氧，并使AD的发生率大大增加，但是其内在机制还不清楚。我们前期研究发现缺氧诱导因子-1（HIF-1）能够在转录水平上正调控BACE1基因和γ-分泌酶组分APH-1基因的表达，进而导致Aβ更多地生成。这些研究首次在细胞分子水平阐明了脑缺血造成AD的原因。HIF-1抑制剂已经应用在各种癌症的治疗中，但关于其在老年性痴呆中的作用还缺乏研究。在本项目中我们将基于已有的研究结果，研究HIF-1抑制剂对AD细胞模型和动物模型的影响，从而阐明HIF-1抑制剂对AD的潜在治疗作用，为AD新药的研发奠定重要理论基础。

老年性痴呆(Alzheimer's Disease, AD)是严重危害人民健康的一类神经退行性疾病。导致AD的一个关键病因是大脑中淀粉样蛋白（Aβ）的过度产生和堆积。Aβ是由其前体蛋白APP经β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶依次水解而生成的。脑缺血和中风会造成大脑相关区域缺氧，并使AD的发生率大大增加，但是其内在机制还不清楚。我们前期研究发现缺氧诱导因子-1（HIF-1）能够在转录水平上正调控BACE1基因,首次在细胞分子水平阐明了脑缺血造成AD的原因。HIF-1抑制剂已经应用在各种癌症的治疗中，但其在老年性痴呆中的作用还缺乏研究。在本项研究中我们使用2-Methoxyethanol、Chetomin、Rolitetracycline等HIF-1抑制剂在AD细胞模型和动物模型水平进行研究以阐明HIF-1抑制剂对AD的潜在治疗作用，但未能找出一种有效的潜在药物。此外我们以BACE1为靶点进行相关研究，为AD的治疗和药物开发提供了一定的理论依据。