基于钯(IV)的有机合成新方法及其在具有生物活性的小分子合成中的应用研究

Recently, the chemistry of high-oxidation-state Pd(IV) has received significant attention. The reactivity of Pd(IV) species is much different from Pd(II) species, mainly due to their inherent ability of non β-elimination, fast reductive elimination and participation in nucleophilic attack reaction. Generally, Pd(IV) species involved in organic synthesis are in situ generated from Pd(II) species. We proposed that the aryl Pd(II) intermediates formed in directing group (DG)-assisted C?H activation of arenes and heterocycles would be rich sources of Pd(II) species, and could transform to Pd(IV) species via norbornene (NB) and halides mediated reaction. The generated Pd(IV) species would take reductive elimination to be functionalized Pd(II) species, which could be subject to further functionalization. This would lead to multi-reactivity of chemicals，atom economy improvement and also could be utilized to synthetic application of various bioactive small molecules especially cyclic compounds. Another proposal is that the alkyl Pd(II) intermediates formed in aminopalladation of allylic imidates could be oxidized to Pd(IV) species, which could take reductive elimination or be intercepted by external nucleophiles for access to various aminoalcohols, amines and heterocycles.

高氧化态的钯(IV)化合物引起了有机化学界的广泛关注，钯(IV)物种的非β-消除性、快速地还原消除能力和参与亲核进攻反应的能力，以及由此表现出来的化学反应活性与钯(II)物种截然不同；在有机合成反应中，钯(IV)物种往往由Pd(II)物种通过Pd(II)/Pd(IV)的循环原位产生。本项目拟发展基于钯(IV)的有机合成新方法及其在具有生物活性的小分子合成中的应用：利用导向基团辅助的非预活化底物碳氢活化产生的苯(杂)环钯(II)物种，通过降冰片烯与卤代物调节为钯(IV)物种，完成偶联反应后进行再次官能团化，实现化学反应多位点活化，提高原子经济性，合成各类具有生物活性的小分子化合物尤其是环状化合物；利用烯丙基亚胺酯及其类似物原位产生的烷基钯(II)物种，通过氧化剂使其转化为钯(IV)物种，通过还原消除反应以及引入各类亲核试剂进行亲核加成，合成相关的氨基醇、胺和杂环类小分子化合物。

本项目“基于钯(IV)的有机合成新方法研究以及在具有生物活性的小分子合成中的应用”，针对钯催化中的钯(0)—钯(II)—钯(IV)转换过程中的各种活性中间体,主要是采用钯(II)催化的碳氢活化形成的有机钯(II)中间体，被卤代芳烃、卤代烷烃等捕获转化为钯(IV)中间体，构建碳碳键、碳杂键，从而实现生物活性小分子的合成。对于这个新颖的合成设计，需要大量的实验尝试，尤其是各类配体的筛选。我们受限于实验条件和自身水平，对配体的认识深度不够，配体种类有限，因此挑战很大。2015年，Scripps研究所的余金权教授在Nature (2015, 519, 334)上报道了类似工作，和本项目最初的设计思路如出一辙，他们对配体筛选种类和数量方面确实做了大量工作。此外，我们在执行过程中，还尝试使用其他过渡金属如铑(III)进行催化活性筛选，发现了新的碳氢活化——环化反应，合成了氮杂卓酮、二氢喹啉酮、吲哚并嘧啶、异吲哚酮、环戊烯等化合物，在Chemical Science、Organic Letters等期刊上发表了10篇论文，并得到同行好评，在Synfacts上多次获得亮点介绍。