铑(III)催化的杂环化合物的合成方法学及其在药物合成中的应用研究

Recently, the chemistry of Rh(III)-catalysis has received significant attention in organic synthesis. In particular, the Rh(III)-derived rhodacycles show high efficiency in cyclization. In the course of our research on metal-catalyzed cyclization for access to heterocycle, we envisioned that benzene sulfonamides containing oxidative directing group, could enable rhodacycles formation in the presence of Rh(III) catalysis, and late-stage redox-neutral cyclization with various alkynes, alkenes, methylenecyclopropanes, diazo compounds and CO, to construct diverse heterocycles in high efficiency under mild condition. Also, the indoles and pyrroles could be simply derived to N-carboxamides with oxidative directing group, and their cyclization with alkynes, alkenes, diazo compounds，CO and aryl boronic acids under Rh(III) catalysis could lead to rapid construction of various indole-fused and pyrrole-fused heterocycles; furthermore, this protocol could be applied to concise synthesis of central nervous system (CNS) drugs. Another proposal is that the use of chiral auxiliary containing diazo compounds in Rh(III)-catalyzed cyclization with benzamides, benzene sulfonamides and N-carboxamide of indoles, could undergo asymmetric induction in stereogenic center formation, thus leading to synthesis of heterocycles in high enantioselectivity.

铑(III)催化的化学反应引起了有机化学界的广泛关注，尤其是环状的铑杂物种，具有良好的环化反应活性。本项目拟发展铑(III)催化的杂环化合物的合成方法学及其在药物合成中的应用研究：(1)利用简单易得的苯磺酰胺类化合物，在铑(III)催化剂作用下形成的环状铑物种，与各类炔烃、烯烃、烯烃环丙烷、重氮、CO等进行环化反应，简洁高效地合成各类苯磺酰胺杂环化合物；(2)对吲哚、吡咯类化合物进行简单的衍生化，构建氧化性酰胺导向基团，在铑(III)催化剂作用下形成的环状铑物种，与各类炔烃、烯烃、重氮、CO、苯硼酸等进行环化反应，简洁高效地构建各类吲哚并环、吡咯并环化合物，并且应用于若干中枢神经系统药物的新合成；(3)以含有手性辅助基团的重氮化合物为原料，在铑(III)催化剂作用下，与各类苯甲酰胺、苯磺酰胺、N-吲哚酰胺类化合物进行环化反应，对新形成的季碳诱导手性，合成各类光学纯的杂环类化合物。

铑(III)催化的芳香化合物的碳氢官能团化及环化反应，因为可以引入氧化还原中性基团，可以在温和反应条件下高效构建各类小分子化合物。因此，本项目开展铑(III)催化的杂环化合物的合成方法学研究，并将相关方法应用于药物分子的合成。本项目首次利用吲哚构建了吲哚酰胺类型的氧化还原中性官能团，在铑(III)催化下发生[4+1]、[4+2]等各类环化反应，构建了各类吲哚并杂环化合物，并气球压力的乙烯气体引入到[4+2]环化反应中，实现了5-HT3受体拮抗剂的五步高效合成 (传统方法需要十三步合成)；本项目发展了铑(III)催化的芳香羟肟酸与萘酚衍生重氮之间的[4+2]环化反应，实现了内酯类化合物的高效合成，该方法充分结合了铑(III)催化中的重氮卡宾插入与萘酚的芳香化；针对donor-donor类型重氮不稳定易分解的问题，本项目设计了酮-水合肼-MnO2的一锅法实现了该类型重氮的缓释，发展了铑(III)催化的芳香羟肟酸酯与酮-水合肼-MnO2的一锅法环化，高效合成各类异吲哚啉酮；本项目还发展了铑(III)催化的芳香肟与不饱和烯烃的[4+2]环化反应，高效合成各类异喹啉化合物，并将该方法应用于药物Moxaverine的全合成。以上工作发表于Organic Letters、JOC、Organic & Biomolecular Chemistry等各类期刊，多次获得Synfacts等亮点工作介绍；并在此基础上，对铑(III)催化的氮杂䓬酮进行了衍生化，获得了新结构类型的抗肿瘤PI3Kδ抑制剂，具有良好的体外活性、靶标特异性和药代动力学性质，相关研究正在积极推进。此外，在研究铑(III)催化的过程中，在筛选反应条件中，研究了铁(III)催化的烯烃氢官能团化反应，实现了烯烃的各类高校转化，并应用于各类天然产物的衍生化修饰。