Weinreb酰胺的合成新方法探索及其在有机合成中的应用研究

该项目探索N-甲基-N-甲氧基酰胺（Weinreb 酰胺）的制备新方法，主要探索以下方法：1）由羧酸在甲基甲氧基亚磷酰胺作用下制备Weinreb 酰胺的新方法；2）羧酸在甲基甲氧基胺/NBS/PPh3作用下制备Weinreb 酰胺的新方法；3）由带Weinreb 酰胺官能团的有机卤化锌试剂制备Weinreb 酰胺的方法，建立一种或若干种制备Weinreb 酰胺的有效方法，解决大位阻Weinreb 酰胺的制备方法。另外探讨Weinreb 酰胺官能团在NBS及过氧化物作用下的分解反应，进而研究Weinreb 酰胺与各种亲核试剂的反应，扩大Weinreb 酰胺在有机合成中的应用范围。

经过三年的研究，如期完成了项目计划书中的研究内容。经过探索研究，发展了4条合成Weinreb 酰胺的新方法，其中一锅法由羧酸、三氯化磷和甲基甲氧基胺合成Weinreb 酰胺的方法，底物适用范围大、原料易得、操作简便、产率高、成本低，适用于大规模反应；按计划研究了Weinreb 酰胺与其他官能团之间的相互转化，发现在中性条件下，利用NBS和BPO可以简便地将Weinreb 酰胺官能团转化为羧基或酯基，反应过程中硝基、双键、卤素、酯基及三氟甲基等官能团在反应前后保持不变，其它亲核试剂，如：RZnX、R-BF3K、 R-SnBu3及R-SH等都未发生反应。研究还发现Weinreb 酰胺、卤代烃和镁粉可一锅法反应，高产率地生成酮类化合物；Weinreb 酰胺类似物可以在格氏试剂作用下生成菲啶类化合物，为菲啶类化合物的合成提供了一条新方法，通过研究，进一步扩大了Weinreb 酰胺在有机合成中的应用范围。最后，在前面研究的基础上将所发展的Weinreb 酰胺的新方法用于MDL-100907、普拉格雷、降糖药Repaglinide关键中间体及对氟苯甲醛等4种药物中间体的合成，降低了成本，取得了较好的结果。