新PPARg辅助因子在脂肪细胞分化和脂代谢中的功能研究

核受体转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体g（PPARg）对脂肪细胞分化和脂代谢具有至关重要的调控作用，其活性受配体和辅助因子调控。我们利用自动化酵母双杂交筛选系统及肝脏和脂肪组织的cDNA文库大规模筛选PPARg辅助因子，发现了60个PPARg结合蛋白，其中43个未报道过。已初步确认了6个新结合蛋白直接与PPARg相互作用，2个影响PPARg 介导的基因表达调控。本申请项目将鉴定这些新PPARg结合蛋白是否是PPARg辅助因子，研究新PPARg 辅助因子在PPARg脂肪细胞分化和脂代谢调控网络中的功能及作用机理。项目研究结果将完善PPARg调控网络、促进我们对PPARg调控脂肪细胞分化和脂代谢分子机制的认识，同时，还可发现一些新的调控点，如脂肪细胞特异和关键的PPARg 辅助因子或辅助因子复合物的关键组成，为心血管疾病、2型糖尿病、脂肪肝、高血压等肥胖相关慢性疾病的诊治提供新靶点。

过氧化物酶体增殖物激活受体g（PPARg）是一种重要的代谢性核受体转录因子，参与并调控脂肪细胞分化和脂代谢。由于核受体不但受配体调控，还受辅助因子的调控，因此寻找并研究PPARg的辅助因子，完善PPARg调控脂肪细胞分化和脂代谢的调控网络，不仅可促进对以PPARg为靶标的药物作用机理研究，还可为肥胖疾病的防治和药物研发提供新思路和新分子靶标。本项目研究旨在通过筛选和鉴定一批新的PPARg辅助因子及其复合物，结合各种病毒系统，通过体外脂肪细胞分化模型、原代肝脏细胞脂代谢研究模型和小鼠体内研究模型，对新的PPARg辅助因子进行功能研究，揭示其参与PPARg调控网络的分子机制，阐明代谢性疾病的发病机理。通过筛选，我们找到了一个新的PPARg辅助因子LCOR，并发现LCOR可以抑制PPARg的转录活性。功能研究发现，LCOR可以抑制脂肪细胞分化和肝脏的脂质代谢。我们还分离纯化了LCOR所在的复合物，鉴定了其中的一些因子。我们对LCOR在代谢性疾病的作用进行了研究，发现LCOR在脂肪肝中表达下调，从而不能抑制肝脏的脂质合成。有意思的是，在ob/ob小鼠脂肪肝中过表达LCOR可以改善脂肪肝。进一步的机制研究发现，LCOR可以和辅助抑制因子SRC竞争结合甲状腺激素受体（TR），从而抑制TR的生脂功能。我们的研究工作发现了一个新的参与脂质代谢的核受体辅助因子LCOR，阐明了其参与脂肪肝形成的分子机制，为脂肪肝的治疗提供了新的分子靶标。