胡椒碱类衍生物的合成、杀虫活性及3D-QSAR研究

By using piperine, a simple alkaloid isolated from Piper nigrum Linn., as the lead compound, a series of piperine derivatives are being prepared by the extensive structural modifications on the aromatic fragment, aliphatic chain and amide fragment of piperine. Their insecticidal activities are then tested against pre-third-instar larvae of Mythimna separata Walker. And the most potent piperine derivatives against M. separata will be discovered. Additionally, their quantitative structure−activity relationships (QSARs) are further explored. Based upon the above results, we will know that which parts of piperine including the aromatic fragment, an aliphatic chain and an amide fragment, are the important factors to affect the insecticidal activities. Especially the more suitable and key modification locations, which control the insecticidal activities of piperine, will be discovered. More importantly, the 3D-QSAR model for piperine derivatives possessing excellent insecticidal activities will be developed, and constructed. According to the obtained optimization 3D-QSAR model, it will lay the foundation for further design, structural modifications, and development of piperine derivatives as insecticidal agents for agriculture in the future.

本申请拟以从胡椒果实中分离到的具杀虫活性的胡椒碱为先导化合物，对其芳香环（苯环及氧杂五元环）、脂肪链及酰胺片段等官能团进行结构改造；合成出系列胡椒碱类衍生物，用3龄初期东方粘虫幼虫为标准试虫考察其杀虫活性，并进行三维定量构效关系的研究。以期筛选到具有高杀虫活性的化合物；明确胡椒碱分子骨架上各组成片段对其杀虫活性的贡献大小，从而发掘到控制胡椒碱类衍生物活性的关键部位或基团；构建出胡椒碱类衍生物具高毒杀或麻醉活性的理想结构模型，为今后开发利用胡椒碱类化合物作为天然产物农药奠定基础。

本项目对植物次生代谢产物胡椒碱、柠檬苦素等的其芳香环、脂肪链及酰胺片段等官能团进行了结构优化、构效关系、农用活性及毒理学研究。发现了通过Vilsmeier-Haack-Arnold反应可在胡椒碱脂肪链骨架的C-2位以区域选择性和立体选择性地引入甲醛基；建立了通过二氧化硒氧化反应可把蛇床子素脂肪链的甲基以区域选择性和立体选择性地转化为醛；掌握了柠檬苦素骨架上氯代及溴代的差异性，以及卤代试剂与剂量的调控；发现了柠檬苦素骨架上成肟反应的条件以及重排反应的规律。其次，获得具有较高农用活性的新化合物，并建立了相应的具较高杀虫及杀螨活性的构效关系：胡椒碱C-2位酯类化合物具有较高的杀螨活性，尤其是化合物4f的杀螨活性是胡椒碱的120多倍，与杀螨剂螺螨酯的活性相当；对苹果绵蚜具有较好的杀虫活性。发现碳链R为十三烷基对于此类胡椒碱酯类化合物具有高杀螨活性十分必要；胡椒酸类似物的片段与天然产物胆固醇结合，也能获得具有较好杀虫活性的化合物。通过在胡椒碱引入异噁唑啉/吡唑啉片段，并对其芳香环、脂肪链及酰胺片段改造后发现部分化合物对朱砂叶螨具有较高的杀螨活性，最好的是胡椒碱的40多倍；此类胡椒碱化合物的亚甲二氧基和异噁唑啉基团保持对于东方粘虫和小菜蛾的杀虫活性至关重要，而亚乙基二氧基和异噁唑啉基团保持对于朱砂叶螨的杀螨活性至关重要。含有琥珀酸或二茂铁片段的鬼臼毒素酯类衍生物具有较好的杀虫与杀螨活性。发现柠檬苦素肟醚类衍生物具有较高的杀螨活性（9.7倍），并制备出生物相容性好的油/水纳米微乳剂，对朱砂叶螨具有较好的防效。扫描电子显微镜分析发现经胡椒碱类化合物4f处理过的朱砂叶螨的表皮层出现了明显的破坏，呈现塌陷和腔隙症状。上述研究结果已发表18篇SCI论文（第一标注项目批准号），发表在农药学重要期刊Journal of Agricultural and Food Chemistry、Pest Management Science、Industrial Crops and Products等上。为今后进一步结构优化及制备胡椒碱等天然产物的衍生物，研究其杀虫/杀螨活性、以及探索其作用机理打下了基础。