精氨酸甲基化修饰在Snail诱导的EMT和肿瘤转移中的作用

上皮-间质细胞转换（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是肿瘤转移起始的关键，转录因子Snail是控制基因转录的抑制因子，具有很强的诱导EMT和肿瘤转移的能力， 是连接多种促肿瘤转移信号通路的中心分子， 但Snail诱发EMT和控制基因转录的机制不明。本研究前期实验率先发现了精氨酸甲基转移酶Prmt5是Snail/Ajuba复合体的重要组成分子，是Snail 抑制转录的执行者。Prmt5 能够甲基化修饰组蛋白的精氨酸残基来直接负调控基因表达，组蛋白精氨酸残基甲基化对基因的表达与调控具有重要作用，相对于其它组蛋白修饰例如磷酸化、赖氨酸的甲基化等，精氨酸的甲基化研究没有给予足够的重视。本项研究试图通过以Snail为模式研究Prmt5 在细胞内的作用机理，证明组蛋白精氨酸的甲基修饰在EMT发生过程以及基因转录调控中的重要作用，并进一步证明表观遗传修饰特征。

本项研究主要是探讨转录因子Snail调控上皮-间质细胞转换及肿瘤转移的分子作用机理。 Snail是控制基因转录的抑制因子，是诱导EMT和肿瘤转移的关键调控因子。本项目的主要研究内容是探明Snail诱导EMT和转移过程中的组蛋白修饰特征，包括甲基化，泛素化等。主要结果如下：1）通过免疫共沉淀和质谱分析，鉴定了Snail的新的结合蛋白Ring1A/B， 该酶催化组蛋白H2AK119的单泛素化修饰，从而参与抑制靶基因的转录；2) 探明了EZH2依赖的组蛋白甲基化修饰对Ring1A/B依赖的H2AK119的泛素化修饰的影响；3）证明了Snail/EZH2 ， 与Snail/Ring1A/B 属于不同的复合物； 4）发现了Ring1A/B在胰腺癌（PDAC）高表达，同时H2AK119的泛素化水平也相应升高， 并且与预后成负相关。上述结果为解释胰腺癌的发生和转移提供了理论解释，对临床治疗具有指导意义。本项研究资助已经发表研究论文4篇， 其中Cancer Research 1 篇，Cell Death & Differentiation 1 篇, Molecular Endocrinology 1篇, Plos One 1篇。上述4篇文章， 该项目负责人为 通讯作者（共同通讯作者）。