硫酰化限速酶PAPSS2在Snail诱导EMT和乳腺癌转移中的作用机理

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is critical step for cancer to gain the capabilities of high motility and invasion. Zinc finger protein Snail is a master regulator of and tumor metastasis. Previous studies on the mechanism of Snail to induce EMT and metastasis were mainly focused on its repressive transcriptional activity by identifying Snail-associated repression protein complexes and discovery of genes repressed by Snail. This application is attempted to elucidating the role of the Snail induced sulfonation pathway in the regulation of EMT and metastasis. Compared to phosphorylation, acetylation, ubiquitination, sumoylation, and methylation, sulfonation is far under studied. Thus, the aims of this application are to answer: 1) how tumor cells maintain its mesenchymal character and remain high invasive ability; 2) the role of sulfonation in the regulation tumor metastasis; 3) the molecular mechanism of Snail to induce gene expression.

上皮－间质细胞转换（EMT）是上皮细胞起源的癌细胞获得迁移和浸润能力的重要生物学过程，目前对其发生的机制不清楚。锌指蛋白Snail是诱导EMT和促进癌转移的关键调控因子。以前对Snail诱导EMT 和癌转移的分子机理研究主要集中在Snail的转录抑制作用. 我们最新研究发现Snail 与SNA-P蛋白形成复合物，进而激活硫酰化修饰通路的关键酶PAPSS2，使癌细胞维持间质细胞特征。因此，本项研究旨在阐明SNA-P在Snail激活基因表达中的作用，探讨SNA-P在癌转移和EMT的调控作用; 确立PAPSS2是一个促进癌转移的关键因子和一个治疗癌转移的新靶点; 分离，纯化和鉴定受Snail调控的硫酰化蛋白，并阐明这些蛋白在EMT和癌转移中的作用机理 。本项研究可能开拓研究癌转移发生机制的新方向，也能发现被忽视的，可以作为有效药物作用靶点的调控癌转移的关键因子。

上皮－间质细胞转换（EMT）是上皮细胞起源的癌细胞获得迁移和浸润能力的重要生物学过程，目前对其发生的机制不清楚。锌指蛋白Snail是诱导EMT和促进癌转移的关键调控因子。以前对Snail诱导EMT 和癌转移的分子机理研究主要集中在Snail的转录抑制作用. 本课题研究发现： 1）在多株乳腺癌细胞中发现Snail能诱导硫酸化关键酶PAPSS2 的高表达，硫酸化通路的重要底物硫酸软骨素家族成员Versican的高表达和修饰； 2）通过高表达或者敲低手段证明了PAPSS2 和 Versican在细胞水平，和裸鼠中对乳腺肿瘤细胞的迁移至关重要; 3）在乳腺癌组织中， 发现Snail，PAPSS2 和 Versican 表达水平成正相关，提示Snail对PAPSS2 和 Versican的调控关系。上述发现拓展了癌转移发生机制，并提供了可以作为有效药物作用靶点的调控癌转移的关键因子。