聚氨基酸非球形组装体系的形成、环境响应性及细胞内化过程研究

The secondary structure is one of the dominating factors of bioactivity of bioactives such as protein and polypeptide. The fundamental study on the aggregation state and conformation variation of synthetic poly(amino acids) and their derivatives in aqueous media becomes attractive in the polymer physics field in recent years. In the current program, we will raise a systematic research on the variation of secondary structure of water soluble poly(amino acids) and their amphiphilic graft copolymers mediated by low molecular weight molecules such as drugs and amphiphiles like polyer-drug conjugates. The thermodynamic process of the complexation between the poly(amino acids) and the mediating molecules will be carefully investigated by combined methods to determine the driving force and the rationale during the formation of supramolecular structure and hierarchical co-assemblies, especially those with non-spheral morphologies. Besides, the bioactivity, the cell internalization pathway of the nano-assemblies, with the influences of their morphology and the condensed state of the surface poly(amino acid), will also focused.

蛋白质、多肽等分子的二级结构是影响其生物活性和作用机制的重要因素。利用高分子物理的研究手段研究氨基酸聚合物及其衍生物的构象演变和超分子结构形成机制是揭示这类生物大分子聚集态的基础工作，对发展具有生物活性的高分子组装体系具有重要意义。本项目拟从以药物分子为模型的小分子对手性氨基酸均聚物和两亲接枝共聚物的弱相互作用出发，重点研究利用分子间氢键、范德华力等作用诱导聚氨基酸的二级结构改变，形成诸如椭球、棒状、线形等非球形聚氨基酸/小分子的超分子纳米组装体系；通过在诱导分子中引入敏感化学结构，使聚氨基酸超分子体系对在生理环境范围内的pH值、温度等变化具有响应性；通过对超分子组装微结构的表征明确聚氨基酸分子与诱导分子的结合条件、二级结构演变和超分子结构形成的热动力学，以及复合结构的形貌和表面结构（如聚氨基酸构象）等在其细胞内化过程中的作用和对细胞周期的影响。

药物在作用过程中往往会与蛋白或多肽发生结合，利用高分子物理的研究手段研究氨基酸聚合物及其衍生物与小分子药物复合过程中发生的构象演变和超分子结构形成机制不仅有助于明确药物分子与生物大分子的相互作用规律，还可能为药物分子的体内输运提供新的制剂和路径。本项目从药物分子与聚氨基酸及其两亲接枝共聚物的弱相互作用出发，利用高分子物理的基本研究方法，重点研究了以阿霉素、胆酸等模型小分子对多聚赖氨酸、L聚谷氨酸等不同电荷性能的聚氨基酸在生理环境条件下的诱导聚集行为，研究了高分子结构、环境条件等对聚氨基酸与药物分子形成纳米、亚微米尺度的线形、棒状等非球形共组装结构的机理；进而表征了上述非球形体系的细胞内化过程，明确了形状因素和表面结构对此类体系跨膜输送的调节作用；利用上述结果，通过动物模型系统评价了L聚谷氨酸与阿霉素的纳米棒状共组装结构的肿瘤治疗效用，获得了显著提高模型动物中位生存期的效果，为阿霉素提供了一种安全和有效的制剂形式。