细胞免疫与肾脏局部RAAS系统对话在盐敏感者肾脏钠代谢障碍中的作用机制研究

Renal sodium metabolism is an important link in the formation of salt sensitive hypertensive formation, Cellular immunity play the vital important role in the process of hypertension. However, the relationship between cellular immunity and renal sodium metabolism is still not clear. Based on our previous study, we put forward the hypothesis " the immune cells take part in salt sensitive through the imbalance of RAAS in kidney disorders ". Firstly, using the animal models of Dahl salt sensitive rat and knockout model mice, we explore the effect of immune cells in salt induced elevation of blood pressure and the assosication between immune cells and local RAAS system or SGK1-ENaC pathway through drug intervention; Then, the relationships would be confirmed in cell level; At last, we also would recuit the subjects of "the salt sensitive cohort", and maintained the dietary intervention, which would confirm the relationship between immune cells and the sodium metabolism dysfunction. We believe that this work would been of great significance to uncover the etiology of salt sensitive hypertension as well as to seek another drug targets for treatment of essential hypertension.

肾脏钠代谢障碍是盐敏感性高血压形成的重要环节，细胞免疫在高血压的发生发展中有着重要作用。然而细胞免疫是否与盐敏感性高血压肾脏钠代谢障碍间存在联系尚未见报道。本课题在既往研究基础上，提出"盐敏感者体内免疫细胞比例失衡导致肾脏局部RAAS紊乱、钠代谢障碍是盐介导其血压升高重要环节"的假设，首先对盐敏感大鼠和免疫缺陷小鼠模型进行高盐及药物干预，研究免疫细胞在盐介导的血压升高、局部RAAS激活、钠通道转运等环节的影响；进一步在细胞水平上采用细胞共培养的方法探索免疫细胞自分泌RAAS能力及对肾小管细胞钠代谢通道的作用；最后既往建立的盐敏感人群队列中进行饮食干预，进一步验证免疫细胞平衡在盐敏感性高血压形成的关键地位。本研究探究细胞免疫与肾脏局部RAAS间的"对话"对肾脏钠代谢调节及靶器官损伤的作用，对阐明盐敏感性高血压的形成机制具有重要意义。

肾脏钠代谢障碍是盐敏感性高血压形成的重要环节，免疫炎症在高血压的发生发展中发挥重要作用。本课题在既往研究基础上，提出“盐敏感者体内免疫细胞比例失衡导致肾脏局部 RAAS紊乱、钠代谢障碍是盐介导其血压升高重要环节”的假设，应用细胞流式术、ELISA、qRT-PCR、Western blotting、基因敲除和ChIP等方法验证免疫炎症失衡和肾脏局部RAS紊乱等在盐敏感者肾脏钠代谢紊乱和盐介导血压升高中的作用，为进一步阐明盐敏感性高血压的发生机制提供新的理论依据。研究揭示了Tregs/Th17细胞比例、CD14++CD16+单核细胞及相关炎症因子失衡在盐介导的高血压形成过程发挥作用，而阿托伐他汀钙或补钾可逆转这一现象，进一步在细胞水平上深入探讨了p38/MAPK-SGK1途径在钠钾调控IL-17A表达过程中的介导作用；人群饮食干预结果提示钠钾对血清和尿液肾胺酶水平具有调控作用，在动物水平上进一步证实高盐在机体血压升高、肾组织肾胺酶的表达减少和局部 RAS 系统激活中发挥作用，而RAS 阻断剂对高盐介导的肾胺酶表达下调并无明显作用；通过动物实验和细胞研究发现ERRα参与高盐介导盐敏感高血压的形成，同时ERRα-ENaC表达异常可能是盐介导血压升高的重要机制之一，继而以既往建立的“盐敏感性队列”为基础，对ERRα基因多态性与血压钠钾反应性的关系进行研究，发现其可能成为潜在的盐敏感性标记物；此外，在人群水平、动物水平和细胞水平上对Corin在高盐摄入后肾脏水钠代谢平衡过程中的调节作用进行了系统研究，发现该过程可能经肾脏PCSK6-corin-ANP-AQP2 /β-ENaC途径实现。以上结果进一步阐明了盐敏感性高血压的发生机制，并对指导高血压的诊治和人群防治具有重要价值。