调节性B细胞在HIV-1慢性感染中的作用机制研究

The host HIV-specific immune responses have been demonstrated to be associated with disease progression during chronic HIV-1 infection. B cells, major mediators in host humoral immune responses, play an important role in controlling chronic HIV-1 infection. Recently, regulatory B cells (Breg) were found to maintain immune balance in some human diseases in an IL-10-dependent manner. However, the mechanism and clinical significance of Breg in HIV-1 disease progression remained unknown. We previously found that the frequency of Breg was increased in patients with chronic HIV-1 infection and was correlated with disease progression. Thus we hypothesize that the increased Breg mediated the exhaustion of HIV-specific immune function during chronic HIV-1 infection. Some cohorts including healthy individuals, long-term non-progressors (LTNP), typical progressors (TP) and AIDS patients will be further enrolled in the study. Breg cells will be characterized by their frequencies and functions as well as the associations with HIV-1 disease progression and antiretroviral efficacy in some patients accepting antiretroviral therapy. In vitro functional study will also be conducted to elucidate the mechanism of Breg-mediated exhaustion of HIV-1-specific T cells in chronic HIV-1 infection. This study will shed new light on the mechanism of T cell exhaustion and find a new candidate for immunotherapy in HIV-1-infected patients.

HIV感染疾病进展与机体特异性抗HIV免疫功能降低有关。B细胞是体内最主要的体液免疫细胞，研究发现调节性B细胞（Breg）通过分泌IL-10负调节免疫功能，但它在HIV感染免疫应答中的作用及机制尚不清楚。我们前期研究发现，HIV-1感染者外周血Breg细胞显著增加，并与疾病进展相关。我们推测HIV-1感染者Breg增加并通过分泌IL-10负调节免疫功能，引起机体特异性抗HIV免疫功能损伤。本项目拟通过研究健康对照、HIV-1感染长期不进展者和典型进展者、抗病毒治疗随访患者外周血Breg细胞的频率、表型以及功能的差异，阐明Breg细胞变化与HIV-1疾病进展、抗病毒疗效的关系；并通过体外功能实验，阐明Breg在HIV-1感染特异性免疫应答中的作用及其分子机制。该研究对于阐明Breg在HIV-1感染疾病中的作用及机制提供重要依据，为今后针对Breg设计新的治疗靶点提供更多的思路

.背景和目的：调节性B细胞是在免疫病理过程中，起到负调节免疫功能的一种保护性细胞，也可能是感染性疾病和肿瘤免疫逃逸的帮凶。本研究旨在研究调节性B细胞在HIV-1/AIDS患者外周血中的变化，并探讨其在HIV-1/AIDS疾病中的发病机制和疾病发展进程中的作用。.研究内容和方法：本研究入组了121例未经过抗病毒治疗的HIV-1/AIDS患者，其中无症状感染者82人、艾滋病患者39例，其中接受HAART治疗并长期随访者30例。用流式细胞术检测其外周血中CD1dhiCD5+CD19+B细胞的比例、CD4+T和CD8+T淋巴细胞数量，并与同期36例健康对照者作比较。还研究了5例长期不进展患者的标本，检测了所有患者及抗病毒治疗随访期间的病毒载量变化。在体外研究CD1dhiCD5+CD19+B细胞在HIV病毒蛋白多肽刺激下的分子表型变化。.结果：HIV-1/AIDS患者外周血中CD4细胞数量显著低于健康对照组（P<0.001）。HIV-1/AIDS患者外周血中CD1dhiCD5+CD19+B细胞的比例显著高于健康对照组(P<0.01)，AIDS患者的外周血中的CD1dhiCD5+CD19+B细胞的比例显著高于HIV-1感染者（P<0.001）。并且HIV-1/AIDS患者外周血中CD1dhiCD5+CD19+B细胞的比例与CD4细胞数量和CD8细胞数量、与CD4细胞/CD8细胞的比值均呈负相关关系。30例接受HAART患者在治疗前、治疗后的2周、1个月、2个月、3个月、6个月CD1dhiCD5+CD19+B细胞的比例均与同时期的CD4细胞数量、CD8细胞数量呈负相关关系，并且在HAART治疗后CD4细胞均值有上升趋势，CD1dhiCD5+CD19+B细胞比例均值有下降趋势。其与血浆病毒载量的关系正在检测分析中，CD1dhiCD5+CD19+B细胞的体外培养实验结果在探讨分析中。.结论和意义：HIV-1/AIDS患者外周血中CD1dhiCD5+CD19+B细胞显著升高，并随着艾滋病的进展而明显增加，经过抗病毒治疗后下降。CD1dhiCD5+CD19+B细胞可能在艾滋病的免疫衰竭中发挥作用，促进了艾滋病的发展进程；针对性降低HIV-1/AIDS患者的CD1dhiCD5+CD19+B细胞比例或改变其表型，可能有利于抑制艾滋病的发展进程。