受体介导的纳米制剂在肿瘤微环境及靶细胞中的生物药剂学与药动-药效学研究

Receptor-mediated nanoparticle studies mostly focus on the ligands and material to improve tumor targeting. While it isn’t clear about the active targeting nanoparticle’s behavior and its mechanism in tumor and targeting cells. Our previous results proved the effectiveness of lanreotide as a tumor targeted ligand, and indicated that there may be a direct relationship between the therapy effect and pharmacokinetics in tumor microenvironment and cells. Based on these findings, we will take lanreotide as a typical ligand to modify nanoparticle, liposome or micelle .The study includes (1) receptor-mediated nanoparticle penetration in tumor and its endocytosis, distribution, releasing and exocytosis in tumor cells; (2) establishing pharmacokinetics-pharmacodynamics relationship on three levels(tumor, cell and subcellular fraction);(3) designing and optimizing receptor-mediated nanoparticle by in vitro theory and verifying it by in vivo study. The result will provide a theoretical basis for receptor mediated nanoparticle design and optimizing.

受体介导的纳米制剂研究多集中在配体修饰和载体材料对肿瘤靶向性的影响，其在肿瘤细胞中分子生物药剂学及对胞内药代动力学的调控和影响却鲜有研究。我们前期研究已证明靶向于生长抑素受体的兰瑞肽作为配体修饰肿瘤主动靶向纳米载体的有效性，并发现受体介导纳米制剂的体内药效学可能与肿瘤微环境及靶细胞内的生物药剂学和药动学行为有直接关系。本项目拟以兰瑞肽作为代表性配体，分别修饰脂质体、纳米粒和聚合物胶束三种纳米载体，内部包载紫杉醇或进行荧光双标，进行如下研究：（1）定性研究受体介导纳米载体在肿瘤微环境及靶细胞中内化、释放、分布、外排等分子生物药剂学行为；（2）在肿瘤组织、细胞及其超微结构水平上进行药代动力学与药效学定量研究；（3）根据体外模型设计优化受体介导的纳米载体，进行药效学及药物分布等体内验证研究。该研究可为受体介导靶向纳米给药系统构建及成药性预测提供理论基础和方法指导

目前纳米制剂的研究多集中在载体设计和提高肿瘤靶向性方面，然而纳米尺度载体对其包载药物在细胞完整结构中的生物药剂学行为及药代动力学的调控和影响却鲜有研究，这正是纳米制剂实现精准靶向的最后也是极为关键的一步。本项目在亚细胞水平进行了纳米制剂药代动力学与药效学之间的定量关系研究，采用紫杉醇聚合物胶束和阿霉素前药纳米晶体两种载药制剂为研究对象，分别建立了测定细胞及亚细胞器（细胞膜、细胞质、细胞骨架和细胞核）中药物及其活性代谢产物浓度的液质联用方法，与人乳腺癌细胞孵育不同时间，采集纳米药物胞内的“量-时”变化曲线；从微管聚合率、细胞周期和细胞增殖三个方面进行细胞药效学评价，并建立紫杉醇聚合物胶束在亚细胞水平基于半机制的药动-药效学联合模型。研究结果探讨了紫杉醇聚合物胶束在细胞内以及亚细胞水平的分布及经时药动学特征，以及阿霉素前药纳米晶体胞内药代动力学及分解代谢规律；建立基于亚细胞水平的半机制药动-药效学联合模型，定量阐明了纳米载体对细胞药代动力学的调控以及与药效靶向性之间的关系，有望为通过体外水平研究进行剂量优化和早期剂型筛选提供科学依据。项目执行期间，发表研究性论文共5篇，其中SCI文章4篇，中文核心期刊1篇。