基于聚卟啉的无载体给药系统的构建及光动力疗法的研究

Safe and efficient delivery of photosensitizers into tumors serves as an essential factor for the successful treatment of cancers via photodynamic therapy. In this study, we aim to develop a water-soluble, nanoscale “poly-photosensitizer” towards carrier-free drug delivery system to solve the critical challenges against the delivery of tetraphenylporphyrin (TPP). (1) We design and optimize the structure of poly-TPP via condensation method to achieve the nanoscale material for prolonged circulation and EPR effect compared with the TPP with small Mw. The nanoscale high Mw "poly-TPP" serves as the carrier-free drug delivery system, which would notably improve the drug loading efficiency.(2) The glucosyl modification of "poly-TPP" could significantly improve the water solubility and in vivo stability of the material. (3) We covalently polymerize TPP via ROS-cleavable thioketal linker for the tumor targeted delivery, which would diminish the undesired accumulation and uptake in health tissues. The cleavage of thioketal would also trigger the degradation of "poly-TPP" to reduce the post-therapy material toxicity. A systemic study will also be performed to probe the effect of "poly-photosensitizer" structures on the size, cell uptake, photodynamic therapy and biocompatibility profiles, attempting to provide detailed understandings for the carrier-free, nano-sized polymeric materials design in the field of photodynamic therapy.

光动力治疗癌症的关键在于如何实现光敏药物在肿瘤处安全、高效的递送。为了克服传统的纳米载药系统载药率低、载体存在潜在毒副作用的缺点，本项目设计了一种基于聚光敏剂（四苯基卟啉，TPP）的无载体给药系统，通过制备ROS响应的水溶性纳米级聚TPP，解决光动力治疗中TPP运输的关键问题。（1）采用直接聚合TPP的方式得到高载药量、不同纳米级尺寸的药物聚合物，实现TPP在体内的长循环。（2）通过糖基的修饰实现药物的水溶性，并增强其生理环境稳定性。（3）在聚合过程中引入缩硫酮，响应肿瘤细胞处的ROS，实现TPP在肿瘤组织的特异性递释，同时降低材料的毒副作用。在上述研究中，我们还将系统地考察聚光敏剂的结构参数对其纳米结构、细胞摄取、光动力疗效和生物相容性的影响，为新型无载体纳米级高分子药物材料在生物医学，特别是光动力治疗领域中的应用提供理论依据。

本项目针对光动力治疗中具有大环共轭结构的光敏剂存在的关键问题，设计合成了了一系列高分子量光敏剂聚合物，并基于该类聚光敏剂设计构建了一系列具有高载药量、长循环、组织靶向及细胞器靶向的纳米药物，成功实现了体内、体外的针对恶性肿瘤的光动力治疗。我们首先设计了活性氧可降解的交联聚卟啉，相比于小分子卟啉单体，聚卟啉具有空间非共平面的结构特点、降低的刚性及疏水性、减弱的聚集诱导淬灭效应、提高的单线态氧产率以及体内外光毒性。基于该类聚卟啉，我们采用两亲性聚合物构建了聚合物胶束类纳米药物，相比于小分子卟啉单体，聚卟啉具有显著提高的包封率及载药量、延长的肿瘤处滞留时间以及显著提高的光动力治疗效果。在此基础上，我们通过对交联聚卟啉的表面电性进行调控，成功制备了一系列两性离子聚卟啉，通过静电作用的引入构建了一系列无载体的纳米药物，成功实现了体内的光动力治疗。随后，在持续对聚卟啉的结构优化中我们发现，线性高分子量的聚卟啉具有最优异的单线态氧产率及光毒性，并基于此成功构建了一系列以聚卟啉为核心的基因载体实现肿瘤的“鸡尾酒疗法”。在上述研究成果的基础上，我们还成功发展了多组分聚合方法，构建了高效聚合包括复杂光敏剂分子在内的多个功能模块的方法，成功的实现了一系列具有水溶性及靶向性的卟啉类、BODIPY类光敏剂聚合物的制备及纳米药物的构建，通过联合治疗的策略克服了光动力治疗中存在的缺氧及新生血管旺盛等问题。本研究构建的一系列高分子量光敏药物，可针对用于光动力治疗中光敏剂存在的关键问题，为光敏剂的研究提供理论依据，亦可为肿瘤的光动力临床治疗提供新的策略，拓展其在药学、生物医学领域的应用。