结直肠癌癌前病变关键分子可视化及活体病理诊断

The morbidity and mortality of colon cancer still rank the third among all malignancies. 90% of colon cancer is originated from malignant transformation of adenoma, which features a classical evolution process of “normal intestinal mucosa→adenoma→adenocarcinoma”. Therefore, to reduce the morbidity and mortality of colon cancer, it is of great significance to systematically investigate the precancerous process, identify key molecules associated with early carcinogenesis and explore intervention strategies for early cancer prevention. Based on the important biomarkers previously discovered in our group, this project aims to further identify serial key molecules using the technique combining molecular imaging (noninvasive dynamic monitoring) and pathologic analysis, taking full advantages of clinical colonoscopy samples from different stages of colon cancer progression, data base samples and animal models reflecting the evolution from adenoma to adenocarcinoma in human. After key molecules confirmation, a series of bimodal probes will be developed to dynamically monitor these molecules with strengths of both deep tissue penetration (radionuclide imaging) and high spatial resolution (laser confocal endomicroscopy). Then, the imaging data will be correlated with the results of pathologic analysis to discriminate key molecules, thus realizing in vivo pathological diagnosis. The regulatory mechanism of the molecules will be further investigated to clarify the molecular characteristics of colon cancer evolution and explore possible strategies for early intervention and prevention.

结直肠癌的发病率和死亡率仍高居世界第三位，90%以上的结直肠癌来自腺瘤的恶变，其发生发展具有典型的“正常肠粘膜→腺瘤→腺癌”的演变过程。系统研究其癌前病变过程、挖掘早期癌变关键分子、探索早期预防性干预策略，对降低结直肠癌的发病率及死亡率具有重大临床意义。本申请项目拟在课题组前期已发现的可能关键分子的基础上，将无损实时动态监测的分子影像技术与组织病理学分析有机融合，充分利用结直肠癌演进各阶段的肠镜临床标本、数据库样本及反映人体腺瘤-腺癌演进的动物模型，挖掘可能的系列关键分子；通过构建光学/核素双模态分子探针，利用核素成像的高组织穿透性及激光共聚焦显微内镜的高空间分辨率，监测系列关键分子在癌变演进各阶段的动态变化；并将影像学数据与每一阶段的病理学分析结果相关联，甄别关键功能分子，以期实现活体病理诊断。进一步研究各关键功能分子的癌变调控机制，阐明结直肠癌演进的分子特征，探讨早期预防干预的可行性。

2022年我国癌症统计数据显示结直肠癌男性和女性的发病率均居第三位。早期精准无创诊断，特别是癌前病变的慢性结直肠炎阶段，对于降低结直肠癌患者的发病率、死亡率和提高生存时间至关重要。在前期已建立多种炎症模型及炎症因子检测探针的基础上，本项目进一步筛选出结肠炎癌转化过程中的差异性炎症指标，设计相关炎症细胞和因子的特异性检测探针，在体实时监测指标表达水平和动态变化过程并验证其预测结肠炎癌转化的潜力。本项目已完成了以下几个方面的工作：1）本研究收集结直肠息肉、低级别腺瘤、高级别腺瘤、腺癌这一系列结直肠癌发生发展过程中的组织样、相关临床资料和病理特征；2）结合前期研究结果和文献报道，筛选结直肠癌癌前病变的信号通路，并获得候选关键分子标志物，包含关键炎症因子（H4R、Neutrophil和Macrophage等）和肿瘤相关因子（CEACAM6、C-Met、PAR2、PTGER4和VEGFR2等），并设计了相应检测探针，实时监测相关因子在结直肠病理演进过程中体内的动态变化；3）同步应用PAR2、PTGER4和VEGFR2探针，监测系列关键分子在癌变演进各阶段的动态变化；4）进一步将结直肠癌演进过程中的病理学信息与关键分子的影像学数据进行关联分析，构建病理学信息与影像学数据关联模型，根据活体监测结直肠关键分子的影像学信息推测组织病理特征，从而实现活体内结直肠癌前病变的无创诊断；5）根据关键功能分子的癌变调控机制，阐明结直肠癌演进的分子特征，探讨早期预防干预的可行性。