基于近红外量子点分子成像对恶性肿瘤的代谢功能及特异性标志物的双重早期诊断

恶性肿瘤仍然是危害人类健康的第一杀手，而各种影像技术（组织结构型及功能型）的发展则是提高肿瘤早期诊断因而提高其治愈率的关键。近红外波段（700~900nm）所具有的较深组织穿透能力使近红外分子成像技术在疾病的诊疗中得到充分的发挥，分子探针则是该成像技术的关键。荧光量子点具有有机荧光探针无可比拟的优点，本项目拟首先对课题组已合成的近红外量子点进行进一步的表面修饰以提高其生物相溶性而降低其毒性，并按体内诊断试剂的严格标准进行毒性评估。进一步，拟以炎症、卵巢原发肿瘤、淋巴转移裸鼠模型，充分利用量子点激发波带宽、发射波带窄的优势，将不同发射波长的无毒量子点分别标记于卵巢癌氨基酸代谢标志物（蛋氨酸）及过分表达受体的配体（叶酸）上,通过优化标记过程而提高荧光复合物的荧光强度及肿瘤亲和性，以实现肿瘤的代谢功能及特征标志物的双重分子影像，并与PET/CT 、病理切片平行实验，判断双分子成像的早期诊断率。

恶性肿瘤的早期诊断和治疗是提高患者存活率及生存质量的关键所在。肿瘤细胞的代谢较正常细胞旺盛，需摄取大量的葡萄糖、氨基酸等，因此高葡萄糖摄取已经成为肿瘤早期诊断的标志。肿瘤细胞表面过分表达某些特异性受体已经成为肿瘤诊断的主要标志物。单生物标志物的诊断有可能产生一些假阳性或漏检，开发肿瘤代谢特性与受体表达特异性相结合的双分子标记探针有助于恶性肿瘤的早期准确诊断。近红外荧光分子成像以其较深的组织穿透能力、无辐射、低成本等优势在小动物活体成像中发挥着重要的作用，近红外荧光分子探针是小动物荧光分子成像的关键因素。荧光量子点具有有机荧光染料无可比拟的优点，其激发波带较宽而发射波带较窄，能够实现单波长激光的多荧光分子的激发。本项目首先合成多种荧光量子点或对课题组已有近红外量子点进行进一步的表面修饰以提高其生物相溶性而降低其毒性，并按体内诊断试剂的严格标准进行毒性评估。再者，研究各种肿瘤特异性配体对肿瘤细胞的特异性及亲和性，通过近红外荧光标记实现荷瘤鼠的肿瘤靶向确诊，并进一步以双肿瘤标志探针实现肿瘤的代谢特性及特异性特性的双重诊断。主要以氨基葡萄糖、蛋氨酸等作为肿瘤代谢标记物，以叶酸受体、整合素受体等作为肿瘤过分表达的特异性受体，研究各种连接物对分子探针肿瘤亲和性的影响。最后，进一步研究并优化量子点标记的肿瘤分子探针，使其具有荧光效率高、肿瘤亲和性强、生物相容性好的双标记肿瘤诊断探针。本项目综合运用纳米材料合成、量子点标记以及近红外无损实时在位连续监测技术，合成了一系列新型荧光量子点及肿瘤特异性荧光探针。通过优化合成条件，提高量子点的荧光量子产量和光稳定性，降低毒副作用；通过优化标记过程，提高标记物的荧光强度和肿瘤亲和性；通过监测多种荧光标记物在不同荷瘤鼠模型体内的代谢动力学特性，比较不同荧光探针对各种肿瘤的靶向能力，获得最优化的双重诊断探针。本项目的成果为恶性肿瘤的早期诊断和治疗评估建立了一种快速、灵敏、安全和实时动态的活体检测手段，促进肿瘤诊断技术的发展。