肼类药物肝损伤的氨基酸组学特征及其作为肝损伤早期预警标志的可行性

随着新药的广泛应用以及联合用药的增多，药物性肝损伤临床常见且发病率有逐年上升趋势，特异性血液预警标志的缺乏是药物性肝损伤早期发现和防治中的瓶颈问题。已有的药物性肝损伤研究多关注单一药物，缺乏具有类似化学结构同类药物肝损伤的共性研究。肼类药物是一类以肼为基本化学结构的衍生物，广泛用于心血管、肿瘤和结核等疾病的治疗，对机体有不同程度肝毒性。本课题拟利用大鼠药物性肝损伤动物模型，探讨与肼类药物肝损伤相关的氨基酸组学特征，利用液相与质谱联用技术结合多变量数据分析方法，筛选与肝损伤相关的特异性氨基酸类生物标志物。通过氨基酸类生物标志物的相关性和代谢途径分析，初步阐明氨基酸类生物标志物及其代谢途径中多个氨基酸类中间产物的生物学意义。进一步结合肝损伤形成发展过程中氨基酸类生物标志物的定量结果，建立肼类药物肝损伤早期发现的标准，为药物性肝损伤的早期发现、诊断以及防治研究奠定基础。

随着新药的广泛应用以及联合用药的增多，药物性肝损伤临床常见且发病率有逐年上升趋势，特异性血液预警标志的缺乏是药物性肝损伤早期发现和防治中的瓶颈问题。已有的药物性肝损伤研究多关注单一药物，缺乏具有类似化学结构同类药物肝损伤的共性研究。肼类药物是一类以肼为基本化学结构的衍生物，广泛用于心血管、肿瘤和结核等疾病的治疗，对机体有不同程度肝毒性。本课题利用大鼠药物性肝损伤动物模型，探讨与肼类药物肝损伤相关的氨基酸组学特征，利用液相与质谱联用技术结合多变量数据分析方法，从血清与尿液样本代谢组学研究中分别获得27个与53个存在显著性差异的内源性小分子代谢物，上述代谢物在肝损伤过程中发生异常变化，其中有5个代谢物同时存在于血清与尿液。目前已鉴定出3个代谢物的结构，包括2个氨基酸，1个吲哚衍生物，以上3个可能生物标志物在肝损伤大鼠血清与尿液中的含量明显增高，该结果提示氨基酸异常与肝损伤有密切关系，3-甲基吲哚很有可能成为新的特异性肝损伤生物标志物。通过氨基酸类生物标志物的相关性和代谢途径分析，初步阐明氨基酸类生物标志物及其代谢途径中多个氨基酸类中间产物的生物学意义。进一步结合肝损伤形成发展过程中氨基酸类生物标志物的定量结果，结合代谢轮廓分析对氨基酸标志物的可靠性进行验证，为药物性肝损伤的早期发现、诊断以及防治研究奠定基础。