十二指肠球部溃疡(DU)和胃癌是幽门螺杆菌(Hp)感染的两个截然不同的主要临床结果,我们前期工作发现,dupA是与DU发生相关的毒力因子,它在激活NF-κB的同时,还可以激活肿瘤抑制基因p53转录因子。Hp通过miRNA-218来影响与NF-κB调控相关的靶基因表达。本项目拟以cagA做对照,使用基因敲除菌株,在体内外研究miRMA-218引起的p53介导NF-κB激活在DU发生中的作用和dupA在其中的角色。检测Hp感染的不同病变组织miRNA-218、p53与dupA基因型的相关性;应用动物模型和细胞株检测dupA对胃黏膜p53和miRNA-218表达的影响;应用EMSA、荧光素酶报告质粒、RT-PCR、转染和ChIP方法研究dupA、p53与miRNA-218的相互作用和调控环节,以明确Hp引发DU的分子机制,以及可能存在的与胃癌相制约的因素,拓展Hp相关病变防治的新思路。
十二指肠球部溃疡(DU)和胃癌是幽门螺杆菌(Hp)感染的两个截然不同的主要临床结果,胃癌的发生经历Hp感染、浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化等基因突变(包括主要的p53基因)过程。我们前期已经发现,dupA是与DU发生相关的毒力因子,Hp通过miRNA-218来影响与NF-κB调控相关的靶基因表达,在胃癌发生发展过程中起抑制作用。我们的研究利用公认的毒力因子cagA做对照,使用dupA基因敲除菌株,在体内外研究miRMA-218引起的p53介导NF-κB激活在DU发生中的作用和dupA在其中的角色。我们免疫组化研究发现,dupA与胃粘膜组织学的萎缩和肠化负相关,而p53基因突变在萎缩和肠化有增加趋势,体外研究发现,dupA与能够诱导胃粘膜miR-218的高表达,EMSA和荧光素酶报告质粒发现,dupA通过AP-1在AGS细胞内结合于p53基因的调控区,参与该基因的表达调控,cagA与此无关。因此,DU相关的Hp毒力因子dupA参与了p53与miRNA-218的之间可能的相互作用,它的作用使得miRNA-218表达增加,p53突变降低,在胃癌的发生发展中起相反的作用,但没有找到miRNA-218直接作用与p53的靶位。
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数据更新时间:2023-05-31
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