丙肝病毒激活Ras/Raf/MEK通路从而抑制IFN-JAK-STAT通路的分子机制研究

Hepatitis C virus (HCV) infection can cause the production of interferon (IFN), stimulate the interferon pathway (IFN-JAK-STAT), and lead to the antiviral reaction of the host cells as a result. However, HCV could evade the host antiviral immunology by affecting the function of IFN-JAK-STAT pathway in different ways. In our previous results, we found that HCV can stimulate the Ras/Raf/MEK pathway, which can promote the phosphorylation level of IFNAR, leading to the degradation of IFNAR and the following attenuation of the function of IFN-JAK-STAT pathway. Based on our previous work, we want to realize the following goals in this study: finding out the very viral protein that plays the key role in the activation of Ras/Raf/MEK pathway and investigate the molecular mechanism of the activation by the viral protein; screening out the key cytokines involving in the regulation of Ras/Raf/MEK pathway by HCV infection; demonstrating the molecular mechanism of up-regulation of IFNAR1 phosphorylation by the Ras/Raf/MEK pathway; further explaining the molecular mechanism that accouts for the evasion of host antiviral immunology by HCV.

丙肝病毒（HCV）感染能促进干扰素（IFN）的产生、激活干扰素通路（IFN-JAK-STAT）的活性，从而诱导细胞的抗病毒反应。但是，HCV可以通过不同方式来影响IFN-JAK-STAT通路的活性，达到逃逸细胞抗病毒免疫的目的。我们在前期工作中发现，HCV通过激活Ras/Raf/MEK通路，促进干扰素受体（IFNAR）磷酸化、导致IFNAR降解，从而抑制IFN-JAK-STAT通路的活性。本项目在前期工作的基础上，拟确定在激活Ras/Raf/MEK通路中起主要作用的病毒蛋白，研究病毒蛋白激活Ras/Raf/MEK通路的分子基础；鉴定HCV感染调控Ras/Raf/MEK通路活性的重要细胞因子；阐明Ras/Raf/MEK通路上调IFNAR1磷酸化的分子机制；进一步明确丙肝病毒逃逸细胞抗病毒免疫的分子机制。

丙肝病毒（HCV）感染能促进干扰素（IFN）的产生、激活干扰素通路（IFN-JAK-STAT）的活性，从而诱导细胞的抗病毒反应。但是，HCV可以通过不同方式来影响IFN-JAK-STAT通路的活性，达到逃逸细胞抗病毒免疫的目的。我们在前期工作中发现，HCV通过激活Ras/Raf/MEK通路，促进干扰素受体（IFNAR）磷酸化、导致IFNAR降解，从而抑制IFN-JAK-STAT通路的活性。本项目在前期工作的基础上，拟确定在激活Ras/Raf/MEK通路中起主要作用的病毒蛋白，研究病毒蛋白激活Ras/Raf/MEK通路的分子基础；鉴定HCV感染调控Ras/Raf/MEK通路活性的重要细胞因子；阐明Ras/Raf/MEK通路上调IFNAR1磷酸化的分子机制；进一步明确丙肝病毒逃逸细胞抗病毒免疫的分子机制。.我们的研究涉及了两个方面。一方面，我们发现一种抑癌因子BRD7能抑制Ras/Raf/MEK通路的活性，而它本身的表达被病毒负调控，因此病毒可以通过下调BRD7因子来激活胞内的Ras/Raf/MEK通路。由于Ras/Raf/MEK通路在细胞增殖、分化方面起着重要作用，我们的研究为HCV感染导致肝癌的临床问题给出一种合理解释。另一方面，我们证明Ras/Raf/MEK通路中的Raf1蛋白能和IFNAR直接相互结合，而Raf1蛋白本身是一种丝氨酸蛋白激酶，极有可能直接上调IFNAR的磷酸化水平。病毒可以通过激活Ras/Raf/MEK通路，上调Raf1蛋白的激酶活性，从而导致IFNAR1的磷酸化以及泛素化降解。这将是一个新的病毒逃逸宿主免疫应答的分子机制。