富半胱氨酸蛋白61（Cyr61）在非酒精性脂肪性肝炎发病中的作用及机制

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是以肝细胞气球样变性、小叶内炎症和窦周纤维化为特征的代谢性肝病，可进展至肝硬化。富半胱氨酸蛋白61(Cyr61)是一种分泌性蛋白，参与调节炎症反应、伤口愈合、纤维组织沉积等过程。目前尚未见到Cyr61与肝脏炎症关系的报道。我们预实验结果显示，在小鼠NASH模型肝组织中Cyr61的表达显著增高，内毒素LPS和游离脂肪酸均可诱导原代肝细胞表达Cyr61。我们假设，Cyr61作为肝细胞应激时产生的即早蛋白，负反馈调控肝内炎症和纤维化过程。本研究着重研究NASH中肝细胞表达Cyr61的调控因素及其机制，以及Cyr61对肝内炎症和纤维化的影响。拟回答以下科学问题：①NASH中，Cyr61对肝内巨噬细胞及肝星状细胞的作用及其机制；②NASH中诱导肝细胞表达Cyr61的因素（如LPS、FFA等）及作用机制；③通过调控Cyr61的表达，达到缓解肝内炎症，减轻纤维化的目的。

我们通过研究非酒精性脂肪性肝病中富半管氨酸蛋白61（cyr61，又名CCN1）参与其炎症及巨噬细胞浸润的机制。在小鼠动物模型及体外研究发现，LPS及高脂饮食可以通过活化TLR-4/MyD88/AP-1信号通路，促进小鼠肝细胞表达CCN1。而CCN1蛋白可诱导小鼠肝脏发生炎症反应，主要是通过促进巨噬细胞向肝脏趋化、并活化巨噬细胞形成恶性循环。在NAFLD患者血清及肝组织中CCN1的表达较正常对照组明显增高；并与疾病的严重程度密切相关，提示CCN1在人类NAFLD的发病机制中发挥举足轻重的作用。