解偶联蛋白HDMCP在非酒精性脂肪性肝炎中的作用及机制研究

线粒体功能失调在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生发展中发挥重要作用，这可能与解偶联蛋白介导的氧化磷酸化解偶联相关，但具体机制不明。我们前期在体内和体外实验中发现新克隆出的肝脏特异性解偶联蛋白HDMCP在NAFLD的脂质沉积阶段代偿性增高，并通过降低细胞内ATP和过氧化氢水平对肝脏脂质沉积起抑制作用。但HDMCP在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的作用仍是空白，后者被视为NAFLD发展中的重要阶段，其进展至肝纤维化乃至肝硬化的几率大大增加，为近年研究热点。本课题拟继续构建NASH动物与细胞模型，检测HDMCP变化；再以HDMCP干扰RNA或真核表达载体转染细胞模型，检测ATP、过氧化氢、TNF-α等水平变化以探索HDMCP的下游调控物；最后研究以HDMCP为靶点进行干预对NASH的潜在治疗作用。在NAFLD发病率日益增高的现状下，本课题为丰富疾病发病机制及拓展治疗方法做出了有益的尝试。

线粒体功能失调在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生发展中发挥重要作用，这可能与解偶联蛋白介导的氧化磷酸化解偶联相关。我们前期在体内外实验中发现新克隆出的肝脏特异性解偶联蛋白HDMCP在NAFLD的脂质沉积阶段代偿性增高，并通过降低细胞内ATP和过氧化氢水平对肝脏脂质沉积起抑制作用。但HDMCP在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的作用仍是空白，后者被视为NAFLD发展中的重要阶段，其进展至肝纤维化乃至肝硬化的几率大大增加，为近年研究热点。在自然科学基金的支持下，课题组首先成功构建NASH细胞模型（从脂质沉积、炎症、细胞凋亡、炎症细胞浸润等角度综合评价），发现HDMCP表达显著增加后以RNA干扰方法进行下调，发现可显著改善细胞炎症，同时伴有过氧化氢和ATP水平降低，可能为其作用机制。进一步我们成功建立NASH小鼠模型（MCD饮食喂养），在其中亦检测到HDMCP表达上调，以尾静脉注射方式行RNA干扰，成功下调HDMCP表达量。肝脏脂变、炎症等指标虽呈下降趋势，但差异未达到显著性，可能存在其他调控机制或需要扩大样本量以评估差异显著性。在NAFLD发病率日益增高的现状下，本课题为丰富疾病发病机制及拓展治疗方法做出了有益的尝试。我们共发表标注课题资助的SCI相关文章8篇，参加国际会议交流1次，成功申请到自然科学基金连续项目（81370008）以及校级课题1项。