胃激素ghrelin和nesfatin-1调节白色/棕色脂肪表型转换的机制研究

Obesity is a multifactorial disease related to fat accumulation due to excess of energy. Obesity is accompanied by long term chronic inflammation of adipose tissue, in which the polarization of infiltrated macrophages is closely related to the phenotype of white or brown adipose tissue. Brown adipose tissue, which could be induced from white adipose tissue, participates in energy expenditure and may be a new therapeutic target against obesity. The crosstalk between gastrointestinal tract and adipose tissue is a hotspot of research on the energy metabolism balance. On the basis of our preliminary experiments, we hypothesized that ghrelin/nesfatin-1 participates in obesity by affecting the polarization of infiltrated macrophages, hence regulates the phenotype of brown or white adipose tissue. Therefore, in this project, targeting brown/white adipose tissue from the perspective of macrophage polarization, combining culture cells and animal models, we will examine the effect of gastric hormones ghrelin and nesfatin-1 on brown/white adipose tissue trans-differention; investigate the polarization of macrophages infiltrated into adipose tissue; examine the effect of macrophage polarization on brown/white adipose tissue trans-differentiation by specific gene inactivation or over-expression techniques and explore the possible molecular mechanism. Results of this project will have important implications to promote browning of adipose tissue, increase energy expenditure and benefit to the prevention and treatment of obesity.

肥胖是机体能量过剩引起的脂肪组织堆积，伴有脂肪组织长期慢性低度炎症，其中浸润的巨噬细胞极化状态与白色/棕色脂肪表型密切相关。棕色脂肪具有能量消耗功能，可与白色脂肪相互转化，可能是对抗肥胖的新治疗靶点。胃肠道与脂肪组织的相互对话是目前能量代谢平衡研究的热点。申请者在预实验基础上提出如下假说：胃激素ghrelin/nesfatin-1通过调节脂肪组织中巨噬细胞极化状态，进而调节棕色/白色脂肪表型，参与肥胖发生。为此，本项目拟以棕色/白色脂肪为靶点，从巨噬细胞极化的角度，结合离体培养细胞及整体动物模型，探讨胃激素ghrelin/nesfatin-1对棕色/白色脂肪表型转换的作用；揭示胃激素对巨噬细胞极化状态的影响；改变巨噬细胞极化状态，阐明巨噬细胞极化对棕色/白色脂肪表型相互转换的介导作用及其分子机制。本研究成果将对明确如何促进脂肪组织棕色化，增加耗能从而防治肥胖具有重要的意义。

肥胖是机体能量过剩引起的脂肪组织堆积，伴有脂肪组织长期慢性低度炎症，其中浸润的巨噬细胞极化状态与白色/棕色脂肪表型密切相关。棕色脂肪具有能量消耗功能，可与白色脂肪相互转化，可能是对抗肥胖的新治疗靶点。胃肠道与脂肪组织的相互对话是目前能量代谢平衡研究的热点。我们结合离体培养细胞及整体动物模型，揭示胃激素对巨噬细胞极化状态的影响；阐明巨噬细胞极化对棕色/白色脂肪表型相互转换的介导作用及其分子机制。我们发现，胃激素ghrelin的非辛酰化形式des-acyl ghrelin可以减轻脂肪组织炎症反应，减少脂肪组织内巨噬细胞的浸润；促进脂肪组织中抑炎型因子的表达，抑制促炎型因子的表达；同时可以通过PPARγ-PTEN-AKT-mTOR信号通路促进抑炎型巨噬细胞M2型相关marker的表达并且抑制促炎型巨噬细胞M1型相关marker的表达，进而增加脂肪组织胰岛素敏感性，缓解胰岛素抵抗，发挥其抗炎作用。Nesfatin-1促进巨噬细胞M2型活化，抑制M1型活化，促进白色脂肪棕色化；而辛酰化形式的acyl ghrelin起到相反的作用。mTOR信号通路在这一过程中起到重要作用：激活mTOR信号通路，可使线粒体生物合成、动力学功能以及自噬标志物表达下调，抑制棕色脂肪细胞线粒体功能，棕色脂肪细胞呈现白色化趋势；而抑制mTOR信号通路，可使线粒体生物合成、动力学功能以及自噬标志物表达上调，增强棕色脂肪细胞线粒体功能，翻转棕色脂肪的白色化。进一步的研究结果还表明，胃激素ghrelin直接作用于内皮细胞GHSR1a受体，促进内皮细胞成管及脂肪组织血管新生，这一作用是由ERK信号通路介导的。干预ghrelin受体和ERK信号通路，可以抑制胃激素ghrelin对内皮细胞成管和迁移的作用，从而影响脂肪组织血管的数量，进而影响到脂肪组织的代谢稳态。本研究成果将对明确如何促进脂肪组织棕色化，改善脂肪组织炎症，增加耗能从而防治肥胖具有重要的意义。