促甲状腺激素抑制白色脂肪棕色化的作用机制研究

Thyroid-stimulating hormone (TSH) plays an important role in inducing obesity. Epidemiological evidence indicates that the level of TSH is positively correlated with body mass index in patients with subclinical hypothyroidism. We have proved that TSH could induce obesity via enhancing triglyceride systhesis in white adipocyte. In this study we also observed adipose-specific TSH receptor knockout mice showed enhanced energy expenditure and increased UCP1 expression in white adipose tissue, which suggested TSH might inhibit browning of white fat; however, the mechanism is still unclear. Here we focus on the role of TSH in regulating white fat browning and energy metabolism, including (1) whether TSH affects white fat browning, (2) whether TSH regulates PRDM16, a key melucular switch determining white fat browning, (3) whether TSH influence white fat browning via AMPK/PRDM16/UCP1 pathway, (4) whether TSH regulate AMPK phosphoralation by G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2). It will establish the signal pathway about TSH inhibiting white fat browning and provide new new ideas to treat metabolic dysfunction-related diseases in subclinical hypothyroidism.

促甲状腺激素（TSH）在诱发肥胖中起重要作用。流行病学数据显示亚临床甲状腺功能减退患者，血清TSH水平与体重指数呈正相关。我们前期研究显示TSH促进白色脂肪细胞甘油三酯的合成，导致肥胖。在此研究中我们还发现，TSH受体敲除小鼠产热增加，白色脂肪组织UCP1表达升高，提示TSH可抑制白色脂肪棕色化，然而机制不清。本课题集中研究TSH在调节白色脂肪棕色化及能量代谢中的作用。利用分子生物学技术，通过研究（1）TSH是否影响白色脂肪棕色化、（2）TSH是否调控白色脂肪棕色化关键蛋白PRDM16、（3）TSH对白色脂肪棕色化的调控是否通过AMPK/PRDM16/UCP1通路、（4）TSH结合TSH受体后是否通过G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）调节AMPK磷酸化这几方面，建立TSH抑制白色脂肪棕色化的信号通路。为临床治疗亚临床甲状腺功能减退患者合并肥胖和脂质代谢紊乱提供新的途径。

背景：肥胖是由能量摄入和消耗之间的不平衡引起的。促进白色脂肪的棕色化会增加能量消耗，并可能成为肥胖有可能的治疗方法。促甲状腺激素 （TSH） 已被证实与肥胖呈正相关。然而，TSH与白色脂肪棕色化之间的联系从未被研究过。在这项课题中，我们研究了TSH对白色脂肪组织棕色化和能量代谢的影响。.方法：对亚临床甲状腺功能减退小鼠、注射TSH的甲状腺特异性TSH受体（Tshr）敲除小鼠、脂肪细胞特异性Tshr敲除小鼠、全身Tshr敲除小鼠及其同窝小鼠进行形态学、生理学、遗传学或蛋白质表达分析。用代谢笼确定TSH对白色脂肪组织棕色化和代谢的作用。用寒冷暴露4周的方法激活小鼠产热。采用3T3-L1细胞和原代SVF细胞验证TSH对白色脂肪细胞棕色化的影响及其机制。.结果：TSH可降低亚临床甲状腺功能减退小鼠和注射TSH的甲状腺特异性Tshr敲除小鼠的能量消耗，促进体重增加，损害糖耐量和增加脂质沉积。Tshr的脂肪特异性敲除或全身敲除可减少肥胖，抵抗饮食引起的肥胖并增加能量消耗。Tshr的敲除显着促进褐色脂肪细胞的发育，并通过AMPK / PRDM16 / PGC1α的机制增加附睾和腹股沟皮下白色脂肪中UCP1和其他产热基因的表达，进而增加产热。.结论：TSH抑制白色脂肪棕色化，减少能量消耗，这可能是TSH促进肥胖的机制之一，为亚临床甲减合并肥胖患者的治疗提供了思路。