基于2-芳基吲哚的催化环化反应合成吲哚并中环化合物的方法学研究

A number of indole-annulated medium-size ring (seven-, eight-, or nine-membered ring) compounds have wide application in medicinal chemistry because of their broad and remarkable biological activities. Therefore, simple and efficient strategies for the synthesis of the indole-annulated medium-size rings are highly desired but still remain challenging. Transition-metal-catalyzed site-selective C-H bond functionalization of indole and NH-indole-directed C-H bond functionalization have made drastic progress in recent years. Based on these methodologies, this project will mainly focused on designing a series of efficient and selective transition-metal-catalyzed cyclization reactions, including C3-Cortho cyclization, N1-Cortho and N1-C7 cyclization to synthesize the indole-annulated medium-size rings from readily available 2-aryl-1H-indoles. Preliminary mechanism studies will also investigated with the aid of physical organic chemistry and modern analytical chemistry. This project will provide important scientific basis and experimental foundation for the development of new, green catalysis system for the synthesis of the indole-annulated medium-size rings.

吲哚并中环化合物（七～九元环）具有广泛而显著的生物活性，其简便有效地合成非常必要，也十分具有挑战性。近年来过渡金属催化吲哚环C-H键官能团化以及吲哚为导向基团的C-H键官能团化的方法学得到广泛关注和发展, 将其应用于合成复杂吲哚化合物的条件已经成熟。本项目拟基于这些方法，从简单易得的2-芳基吲哚原料出发，设计一系列环化反应，包括2-芳基吲哚C3位与Cortho位环化反应，2-芳基吲哚N1位与Cortho位环化反应以及2-芳基吲哚N1位与C7位环化反应，探索和建立高效、高选择性催化反应体系，发展吲哚并中环化合物的合成方法学；同时应用物理有机化学手段和现代分析方法研究反应过程，揭示反应的可能机理。本项目的实施形成了有特色的吲哚并中环化合物（七～九元环）的合成方法学，对丰富吲哚分子库具有重要的推动作用。

本项目主要设计了系列过渡金属催化从2-苯基吲哚或7-苯基吲哚出发的环化反应合成吲哚并中环化合物，包括C3-Cortho环化，N1-Cortho环化和N1-C7环化。研究成果包括：（1）铑催化3-醛基-2-苯基吲哚与重氮化合物的邻位C-H活化/卡宾插入/aldol环化反应生成5H-苯并[a]咔唑-6-醇或苯并[6,7]环庚烷[1,2-b]吲哚-6-醇；（2）Mn(OAc)3介导C-H/C-H自由基脱氢偶联生成5H-茚并[1,2-b]吲哚，或电催化C-H/N-H自由基脱氢偶联生成异吲哚[2,1-а]吲哚；（3）钯催化分子内 C-H/N-H 脱氢偶联生成6-亚烷基-6H-异吲哚[2,1-a]-吲哚，或铑催化分子内 C-H/C-H脱氢偶联生成11H-苯并[a]咔唑；（4） 铑催化2-苯基吲哚或7-苯基吲哚的邻位C-H键与有机胺的胺基化反应；（5）铑催化2-苯基吲哚或7-苯基吲哚的C-H 乙酰氧基化/水解/环化反应生成吲哚并N,O-杂环化合物；（6）在添加季胺盐下以氧气作为唯一氧化剂的铑催化2-苯基吲哚或7-苯基吲哚与烯烃或炔烃的氧化环化反应合成6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚、吡咯并[3,2,1-de]菲啶以及吲哚并[2,1-a]异喹啉；（7）一锅法铑催化7-苯基吲哚邻位C-H键与偶氮化合物的偶联反应以及DBU催化的分子内酰胺化生成吲哚并七元化合物-氮杂卓[3,2,1-hi]并吲哚；（8）在阳极开展了过渡金属-电催化7-苯基吲哚与炔烃氧化环化的研究，发展了第一例[5+2] C-H/N-H环化反应，生成吲哚并七元环化合物（4,5-二苯基苯并[4,5] 氮杂卓[3,2,1-hi]吲哚；（9） 铑催化7-苯基吲哚的邻位C-H键烯烃化反应以及叔丁醇钾催化分子内氮杂迈克尔反应生成吡咯[3,2,1-de]并菲啶。通过本项目的研究实现了吲哚并中环化合物的合成创新，为吲哚生物碱的合成或后期衍生化提供潜在应用前景。