金催化的2-炔基芳基叠氮化合物的串联反应合成新颖的吲哚衍生物

Gold-catalyzed tandem reactions of 2-alkynyl arylazides with allylic alcohols used as a key step for the synthesis of natural product austamide was just finished as my postdoc project.In this key transformation,the pseudoindoles were formed after intermediate gold carbene attacked by allylic alcohols .To further exploit this reaction, new 2-alkynyl arylazides with nitrogen atom at one side of the alkynes would be prepared. After testing the reactivity of intramolecular 1,6-hydride shift with gold carbene, the novel prodcut tetrahydropyrimido indole derivatives would be provided. In this project, about 7 gold catalysts with different ligands and 30 substituted new 2-alkynyl arylazides would be prepared to test the effect of hydride shift and deuterium labeling experiments would be also carried out for the mechnism study. Finally, a new methodology with short steps and reaction time for the synthesis of novel tetrahydropyrimido indoles would be provided, and it is also useful for the preparation of natural products with similar structure motif in the future.

申请者刚刚完成了以金催化的2-炔基芳基叠氮与烯丙基醇的串联反应为关键步骤来合成天然产物austamid的博士后课题，该关键反应中叠氮与炔反应生成的金卡宾被烯丙基醇进攻后生成假吲哚。为进一步拓展该反应，本项目拟设计出新的2-炔基芳基叠氮衍生物，即在炔的一端引入N原子，研究其邻位的负氢作为亲核试剂经分子内1，6-氢迁移与金卡宾进行作用，进而生成结构新颖的四氢嘧啶吲哚衍生物。本项目拟合成7个左右不同配体结构的金催化剂以及30个左右新的2-炔基芳基叠氮衍生物，研究催化剂配体结构以及底物上不同类型不同位置的取代基对氢迁移的影响,并且通过氘代实验进行反应机理的研究。最终通过减少反应步骤，缩短反应时间，为合成结构新颖的四氢嘧啶吲哚提供新的有机合成方法，也为将来合成类似分子骨架的天然产物奠定有益的理论基础。

金催化串联反应合成具有生物活性的含氮杂环化合物和天然产物的研究是当代有机化学中非常重要的前沿领域之一。但是，通过α-亚胺金卡宾途径合成含氮杂环的报道还是较少的。为了扩大α-亚胺金卡宾的应用研究，本项目设计结构新颖的炔基叠氮化合物，经金催化形成α-亚胺金卡宾中间体，通过与多种亲核试剂反应合成含氮杂环衍生物。. 项目主要分四部分：分别是金卡宾与不同的亲核试剂如羧酸，炔，含氧杂环和醛反应。. a. 开展了金催化2-炔基芳基叠氮经金卡宾被羧酸捕捉，有效合成了3-吲哚酯。经大量的底物普适性测试后，提供了一种非常简单适用的3-吲哚酯合成方法。该方法的最佳条件是：2 mol% tBuXPhosAuNTf2, 0.1 mmol 2-炔基叠氮化合物，1 mL羧酸作亲核试剂和溶剂，60 ℃反应0.75 h，产率高达80 %.. b. 开展了炔基化合物捕捉金卡宾经串联反应有效合成3-炔基吲哚，提供了一种非常简单、高效且普适性较好的合成新方法。以苯乙炔为亲核试剂时的最佳条件是：2 mol% JohnPhosAuCl, 0.1 mmol 2-正丁炔基苯基叠氮，0.5 mL苯乙炔作亲核试剂和溶剂，60 ℃反应1.3 h，产率高达92 %.. c. 开展了金催化2-烷基芳基叠氮和含氧杂环串联反应合成吲哚衍生物。以1,4-二氧六环为亲核试剂时的最佳条件是：2 mol% tBuXPhosAuNTf2, 0.1 mmol 2-炔基叠氮化合物，0.3 mmol甲烷磺酸，0.5 mL 1,4-二氧六环作亲核试剂和溶剂，60 ℃反应1 h，产率高达95 %.. d. 开展了金催化2-叠氮基炔丙醇和醛的串联反应化学选择性合成了1,3-二氧杂环己烯和吲哚并1,3-二氧杂环己二烯。在催化剂XPhosAuNTf2存在的情况下，不同电子效应的2-叠氮基炔丙醇中底物，可以高效化学选择性地合成目标产物。以丙醛为亲核试剂时的最佳条件是：2 mol% XPhosAuNTf2, 0.1 mmol 2-叠氮基炔丙醇, 1.0 mmol丙醛作亲核试剂，0.4 mL 1,2-二氯乙烷作溶剂, 冰浴反应1 h，产率高达68 %.. 通过α-亚胺金卡宾途径合成含氮杂环的方法学应用研究有助于有机化学的发展，尤其是丰富了金催化化学的研究。