Necdin参与PWS发病机制研究

Prader Willi Sydrome（PWS）是一种主要累及神经内分泌系统的遗传性疾病。临床表现有身体及智力发育迟缓及食欲亢盛等症状。现在对PWS的发病机制仍不清楚，治疗也仅以给予生长激素改善症状为主要手段，但长期使用疗效不稳定且使用中会出现意外死亡。多数患者都有染色体15q11-13缺失突变，而Necdin基因正位于此区域，Necdin基因敲除小鼠具有类似PWS的表现。我们的前期工作发现Necdin可以与Nogo-A结合，而且Necdin可以影响下丘脑神经元中GHRH等激素含量。下一步，我们拟以Necdin基因敲除小鼠为PWS疾病模型，深入筛查Necdin在神经内分泌调节中所起作用，重点研究Necdin对下丘脑神经元分化、凋亡等发育指标的影响，分析NogoA以及Nogo-A与Necdin间的结合参与调节上述细胞功能的作用机制。我们的研究可能加深对PWS发病的了解并为改善治疗提供借鉴。

普瑞德-威廉综合症（Prader Willi Sydrome，PWS），是一种主要累及中枢神经内分泌系统的疾病，以智力发育迟缓、肥胖以及性腺发育不全等为主要症状。现有研究表明，PWS发病与下丘脑功能减退有关，而necdin是其易感基因之一。Necdin（NDN）属于MAGE家族，在成熟的下丘脑神经元中高度表达。成年Necdin基因敲除小鼠可以表现出PWS类似症状，但相关机制研究仍不是很清楚。在本课题研究中，我们发现，necdin在成熟的下丘脑促生长激素释放激素 (growth hormone-releasing hormone, GHRH) 神经元中高度表达。在原代培养的下丘脑神经元中，基因敲减necdin后，GHRH的含量显著减少。necdin基因敲除小鼠下丘脑神经元可以验证上述结果，而在necdin 基因敲除后的小鼠下丘脑神经元中过表达necdin可以逆转此效应。同时，necdin基因敲除小鼠下丘脑神经元无明显凋亡。我们还发现，necdin可与Nogo-A结合，在原代培养的下丘脑神经元中过表达Nogo-A也可引起GHRH释放显著减少。提示，necdin与Nogo-A间的结合可能参与了necdin对GHRH的调节过程。虽然necdin参与PWS发病的机制尚需更加深入的详细研究，现有研究结果中“necdin调节GHRH水平，进而参与PWS发病”使我们对相关知识有了更深入的了解并有可能为临床应用提供借鉴。