蛋白质在流场中结构转变的非平衡分子动力学模拟研究

活体内的蛋白质始终处于动态非平衡状态下，外部环境和蛋白质自身组成共同决定了稳态结构，一定条件下的亚稳态结构在流场中可转变为稳定结构。鉴于该过程涉及的时空尺度很小，分子模拟成为研究该问题的主要手段。本研究致力于发展一种基于随体坐标系的显式溶剂非平衡分子动力学（NEMD）模拟算法，从原子水平研究流场对蛋白质稳定性结构的影响。通过对典型蛋白质在流场中变构现象的模拟，与实验所测定性结果对比，验证模型和算法的有效性。利用MD算法良好的并行性和图形处理器（GPU）高密度计算的优势，开发相应的计算程序，通过CPU和GPU耦合的大规模并行计算提升计算速度和模拟规模，实现对整个蛋白质分子结构在流场中结构转变过程的模拟。系统考察模拟体系原子水平演化信息，深入研究该过程的驱动力和控制机理，为生命科学基础研究、人工合成蛋白质及设计生物型传感器等提供理论依据。

生物体内的蛋白质始终处于动态非平衡状态下，外部环境和蛋白质自身组成共同决定了稳态结构，一定条件下的亚稳态结构在流场中可转变为稳定结构。人体中的粘附受体糖蛋白（GPIbα）涉及一个12个残基形成的β-switch区域，血液流速较低时呈无规则卷曲状态，人体受伤后伤口附近因血液流速增大引发β-switch区域转变为规则的反平行的β折叠构象，从而易于结合血管假性血友病因子蛋白（VWF）而使血液凝固。鉴于该过程涉及的时空尺度很小，实验难以进行考察分析，本工作采用多种模拟方法，包括直接分子动力学模拟、流动分子动力学模拟和增强取样方法metadynamics模拟深入研究了流动引起的血小板糖蛋白β-switch区域在流场中的构象变化和控制机理。研究发现，在没有流场的条件下，β-switch区域呈现无规则卷曲状态且不会自发折叠为β折叠状态，此时无规卷曲状态因其构象熵巨大而稳定。对于部分折叠的状态，由于氢键的形成，体系能量降低，补偿了构象熵的减小，从而在自由能曲面上形成一个局部极小区域，其自由能略高于无规卷曲状态。无规卷曲状态与部分折叠状态之间被一个很高的自由能垒分开，只有在外加流场的条件下，蛋白质才能越过此能垒从无规则卷曲状态折叠成β折叠状态。由此可见，自由能与外界流动条件共同主导了β-switch区域的变构和生理功能的发挥。软件开发方面，利用MD 算法良好的并行性和图形处理器（GPU）高密度计算的优势，开发了相应的计算程序，通过CPU 和GPU 耦合的大规模并行计算提升计算速度和模拟规模，实现对整个蛋白质分子结构在流场中结构转变过程的模拟。本工作将CHARMM27力场引入本课题组先前开发的GPU分子动力学模拟软件包GPU_MD，并针对水、短肽以及典型蛋白质体系进行模拟，以测试软件的准确性和速度。GPU_MD模拟的结果与CPU分子动力学软件Gromacs模拟结果符合很好，同时GPU_MD软件在单GPU卡上相比Gromacs实现了6~15倍的加速，可适用于化学、材料、生物等领域全原子分子动力学模拟。本工作发表SCI论文2篇，会议邀请报告1个，会议海报2份，并完善了GPU_MD软件中的CHARMM27力场。