家猫（Felis catus）银色毛色的遗传研究

Coat color is one of the most important phenotypic traits in mammals. Domestic cat (Felis catus) is a novel animal model to study coat color formation in mammals. Silver coat color is one of the most attractive pigmentation variant in domestic cat, in which the pheomelanin synthesis is prohibited. In order to identify the gene and mutation responsible for the silver coat color in domestic cat, we will fine-map the SILVER locus by integrating association study, haplotype analysis, as well as novel candidate gene sequencing. This study will not only reveal the regulatory mechanism underlying the pheomelanin synthesis and refine the gene regulation pathways in melanocyte, but also provide insight into the human pigment disorders and malignant skin diseases (i.e. melanoma).

毛色是哺乳动物最为重要的表型之一。本研究以家猫（Felis catus）为研究模型，针对家猫中由于褐黑色素合成受到抑制而表现出的显性遗传的银色毛色性性状展开研究工作。本研究将结合遗传学、分子生物学、比较基因组学和生物信息学工具，采用相关性研究（association study），单倍型分析（haplotype analysis）和候选基因测序的手段，对家猫银色毛色决定基因进行精细定位，以期鉴定出决定家猫银色毛色的基因和导致该毛色变异的突变。本研究将揭示褐黑色素合成路径的调控机制，填补此路径的空白，完善哺乳动物黑色素合成的基因调控网络，对黑色素细胞病变导致的疾病（如皮肤癌）的发生机理研究也具有重要参考意义。

非模式动物在生物学的研究中发挥着越来越重要作用，一方面作为模式动物研究的一个扩展，另一方面为研究那些在模式生物中尚不能解决的生物问题提供了可能。在近20年的时间中，科学家们通过对非模式生物的研究探索极大的加深了我们对于生物发育、行为以及适应进化机理的认知。家猫（Felis catus）是近十年来受到广泛关注和研究的非模式动物。本项目以家猫为研究对象，针对家猫中由于褐黑色素合成受到抑制而表现出的显性遗传的银色毛色性状的遗传机制进行研究。褐黑色素合成与调控相关的基因通路目前还几乎处于未知状态，揭示家猫银色毛色的遗传决定基因，能够填补褐黑色素合成与调控基因通路的空白，完善哺乳动物黑色素细胞基因调控网络。此外，恶性黑色素瘤（皮肤癌）中许多黑色素相关基因异常表达，说明这些基因在恶性黑色素瘤产生和发展过程中有重要的作用，因此通过本项目对于研究恶性黑色素瘤的发生机理也具有重要的参考意义。基于前人将家猫银色毛色位点定位在家猫D2染色体上一个3.3 Mb区域的工作，我们对一只银色家猫进行了全基因组测序，在来自不同品种的16银色家猫和16只棕色家猫（野生型）进行了银色位点连锁区域的相关性分析，通过在高度相关的SNPs位点及其周边位点构建98只银色家猫的单倍型对家猫银色毛色决定位点进行精细定位。通过以上分析，我们最终将家猫银色毛色的决定位点定位在了Sv基因所在的一个约180 kb的区域。Sv是一个控制细胞凋亡的基因，有可能调控黑色素细胞的寿命，Sv基因突变可能使得黑色素细胞在家猫毛发生长中期及合成褐黑色素时期提前死亡，导致家猫毛发原本黄色的部分因为没有褐黑色素合成而变为白色。基因组数据提示Sv基因在编码区不存在导致氨基酸残基替换的突变，说明导致家猫银色毛色变化的突变存在于Sv基因的调控区。