NAD代谢在能量匮乏和神经退行过程中的调控机制

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) is both an important redox carrier and an essential signaling molecule, which is involved in a variety of fundamental biological processes including energy metabolism and cell signaling. The breakdown of NAD homeostasis affects overall cellular health under stress conditions, which has been implicated in the development of many human diseases or conditions, such as neurodegenerative diseases, infectious and inflammatory diseases, cardiovascular disease, metabolic syndrome, cancer, and even aging. Extensively utilizing multidisciplinary approaches, we propose to study the regulatory mechanisms of NAD metabolism in neurodegeneration, focusing on the regulation of the important NAD metabolic enzymes. We aim to ①Study the regulatory mechanisms of NAD biosynthesis under energy stress and in neurodegeneration, ②Study the regulation of NAD catabolism and cell death signaling pathway mediated by SARM1 in neurodegeneration. Our pilot study has discovered a new and important regulatory mechanism for NAD biosynthesis under energy stress, controlled by an elegant switch consisting of ATP/ AMP pair. These efforts would provide comprehensive understanding of the regulation of NAD metabolism in a network context, and strategy useful in the treatment of neurodegenerative diseases or conditions associated with the imbalance of NAD metabolism.

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)作为重要的氧化还原载体和信号分子，在能量代谢、信号转导等多种基本生命过程发挥重要作用。NAD代谢失衡，使生命活动受到全面影响，与包括神经退行性疾病在内人类多种重大疾病以及衰老的发生发展密切相关。申请人拟采用多学科交叉手段，以重要的NAD代谢酶为研究主要对象，从两个方面研究NAD代谢的调控通路:①系统研究NAD合成代谢在能量匮乏和神经退行过程中的调控机制。②重点分析和研究神经退行中SARM1介导的NAD分解代谢的调控机制和细胞死亡信号通路。前期工作揭示了由ATP/AMP这对代谢物组成的NAD合成开关来感应细胞能量状态和调控NAD代谢的一种重要新机制。本项目的实施将获得对NAD代谢调控过程的充分认知，深入了解NAD失衡在神经退行发生发展中的作用，并提供治疗疾病的策略和进行相应药物筛选和开发的理论基础。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是在动植物体内广泛分布的代谢物，作为重要的氧化还原载体和信号分子，在能量代谢、信号转导等多种基本生命过程发挥重要作用。NAD代谢失衡，使生命活动受到全面影响，与包括神经退行性疾病在内人类多种重大疾病以及衰老的发生发展密切相关。申请人拟采用多学科交叉手段，以重要的NAD代谢酶为研究主要对象，从两个方面研究NAD代谢的调控通路:①系统研究NAD合成代谢在能量匮乏和神经退行过程中的调控机制。②重点分析和研究神经退行中SARM1介导的NAD分解代谢的调控机制和细胞死亡信号通路。前期工作揭示了由ATP/AMP这对代谢物组成的NAD合成开关来感应细胞能量状态和调控NAD代谢的一种重要新机制。在此基础上，本项目实现了对NAD代谢调控过程的充分认知，深入理解了NAD失衡在神经退行发生发展中的作用，并提供了治疗疾病的策略以及进行相应药物筛选和开发的理论基础和候选药物。.项目91949101的相关研究工作已发表通讯作者SCI论文5篇（影响因子分别为46.297、16.823、10.372、7.088、新刊待定），申请专利2项，另有1篇研究论文和1篇特邀综述已投稿，很好地完成了项目研究任务。该项目的研究成果还受到了工业界和投资界的关注，有良好的临床转化前景。