SIRT2在神经细胞能量代谢损伤和神经炎症中的作用及机制研究

神经细胞死亡是脑卒中等神经科疾病的主要病理变化之一。能量代谢失常和神经炎症是缺血性脑损伤的关键机制。Sirtuins家族蛋白，包括SIRT1-7，是NAD+依赖性的组蛋白去乙酰化酶，在老化等生物过程中起着关键作用。有研究表明SIRT2在特定情况下对细胞存活起保护或损伤性作用，但关于SIRT2对神经细胞存活影响的研究很少。我们近期发现抑制SIRT2可以诱导星状胶质细胞ATP下降及炎症因子表达增加，提示SIRT2是调控神经细胞能量代谢和神经炎症的关键蛋白。本项目的创新性研究目标是：1）研究SIRT2诱导神经细胞能量代谢损伤的机制。2）研究SIRT2影响神经炎症反应的机制。3）研究SIRT2和NAD+在氧化应激诱导的神经细胞死亡中的作用。4）研究SIRT2在缺血性脑损伤中的作用及机制。本项目可能发现一些SIRT2对神经细胞能量代谢及神经炎症的作用机制，并提示SIRT2是治疗脑卒中的新靶点。

SIRT2是一个NAD+依赖性的去乙酰化酶。尽管已有研究提示SIRT2在神经细胞的生物功能中起着重要作用，但是其在神经细胞能量损伤、神经炎症等方面的作用及其机制方面还有很多未知的地方。本项目的研究获得了关于NAD+依赖性酶SIRT2在神经细胞能量损伤和神经炎症方面的一系列创新性发现：1）SIRT2在能量代谢中起着关键而复杂的作用：在正常情况下，SIRT2通过防止PARP激活和线粒体膜电位减小而对细胞保持细胞内ATP水平起着重要作用；然而SIRT2通过调控线粒体电子呼吸链的活力等途径，在NAD+和NADH诱导的细胞内ATP的增加中起着关键作用。2）我们运用细胞模型以及动物模型研究发现，SIRT2在由LPS诱导的神经炎症中起着关键的作用：SIRT2的抑制可以防止LPS诱导的小胶质细胞的激活以及cytokine的增加，以及LPS诱导的神经细胞的凋亡。3）SIRT2在细胞的氧化损伤和抗氧化能力上也起着复杂的作用：SIRT2通过调控catalase的活力在双氧水诱导的细胞凋亡中起着毒性作用；然而SIRT2通过调控Nrf2，Akt，glutamate-cysteine ligase等途径，在NAD+和NADH诱导的细胞内GSH的增加中起着关键作用。4）首次提示SIRT2在细胞钙离子平衡中起着关键的作用。5）SIRT2抑制可以增加缺血性脑损伤和创伤性脑损伤。6）由于SIRT2是NAD+依赖性酶，我们首次发现了NAD+也可以通过减少Bax等途径减少细胞的凋亡；我们也首次运用纳米粒子有效地携带NAD+进入了神经细胞，提供了“NAD+耗竭是氧化应激诱导ATP耗竭的主要原因”的有力证据。）我们的研究发现SIRT2在NADH诱导的能量代谢和抗氧化能力等方面有着显著的影响。因此我们对于调控细胞质内NADH水平的核心系统---NADH shuttle（NADH转运子）开展了创新性的研究，发现NADH shuttle对于细胞存活、能量代谢和神经炎症都起着重要的作用。 我们这些研究对于理解SIRT2的生物功能及其在神经细胞能量代谢损伤、神经炎症和氧化应激中的作用和机制提供了一系列具有原创性和有价值的信息。我们的核心发现是：SIRT2可以成为治疗脑卒中等重大疾病的靶点，同时提示需要特别注意SIRT2在不同情况下复杂的功能。