β淀粉样蛋白诱导海马细胞NMDA受体亚单位在亚细胞水平的表达与功能改变及其机制研究

Aβ的神经毒性与NMDA受体关系密切，NMDA受体在神经突触可塑性与神经元兴奋性毒性损伤中均起关键作用。本项目基于课题组四年来的研究成果，旨在结合细胞培养、免疫荧光、图像分析、立体计数及分子生物学等多种技术，通过大鼠海马的体外培养和在体实验，进一步深入探讨β淀粉样蛋白所诱导的海马细胞NMDA受体亚单位的亚细胞水平表达与功能改变及其机制，着重回答Aβ早期的突触毒性作用是否会引起海马细胞NMDA受体亚单位在突触内外之间或在细胞膜与胞浆之间的亚细胞水平表达变化与功能改变，以及calpain或caspases是否直接或间接参与其作用。探索阿尔茨海默病发展过程中突触变化的细胞及分子学机制，为预防和确定早期治疗靶点提供相关的理论基础。

Aβ的神经毒性与NMDA受体关系密切，NMDA受体在神经突触可塑性与神经元兴奋性毒性损伤中均起关键作用。本项目在以往研究成果的基础上，通过结合细胞培养、免疫荧光、图像分析、立体计数及分子生物学等多种技术，进一步深入探讨β淀粉样蛋白所诱导的海马细胞NMDA受体亚单位的亚细胞水平表达与功能改变及其机制，着重回答Aβ早期的突触毒性作用是否会引起海马细胞NMDA受体亚单位的降解及其在突触内外之间或在细胞膜与胞浆之间的亚细胞水平表达与分布的变化，从而探索阿尔茨海默病发展过程中突触变化的细胞及分子学机制，为预防和确定早期治疗靶点提供相关的理论基础。研究结果揭示，Aβ处理早期（10µM，1h）可引起突触内NR1和NR2B亚单位的表达减少，而对突触内NR2A的表达无显著影响；Aβ对NMDA受体亚单位的全细胞蛋白水平没有影响；Aβ可促进神经元表面NR1和NR2B受体亚单位的内化；Aβ可引起突触相关蛋白SAP102的减少；Aβ可引起突触内PY1325 NR2A表达量显著增加。这些数据均为AD早期治疗提供了重要的参考依据。同时课题组对星形胶质细胞在Aβ早期突触毒性作用中对神经元的影响进行了初步探讨，其研究进展顺利并具良好的发展潜力。根据相关研究结果已发表8篇文章，其中包括SCI收录文章3篇及核心期刊文章5篇；培养硕士研究生7名，其中4名已顺利获得学位、3名在读（其中1名获得国家奖学金）；先后参加了2011年与2013年召开的AD/PD国际学术会议，并参与组织了2012年北京解剖学会学术年会；应邀于2011年作为JAD杂志副主编；其间课题负责人由副教授晋升为教授并入选新世纪优秀人才并获得北京市属高等学校高层次人才引进与培养计划项目资助，两名课题组成员分别由助教晋升为讲师以及由讲师晋升为副教授，从而对学科人才培养作出重要贡献。