嗜乳脂蛋白BTN3A1调控抗结核免疫的作用和机制研究

The regulation of immunity by butyrophilin BTN3A1 has attracted more and more attention. BTN3A1 could not only inhibit T cell response, but also can present phosphorylated antigen to Vγ2Vδ2 + T cells, which induces specific activation of these cells. Our previous studies confirmed that the immune responses in patients with active tuberculosis are suppressed and Vγ2Vδ2+ T cells can effectively control over active tuberculosis. Thus, we hypothesize that butyrophilin BTN3A1 molecule may probably play an important role in the immunopathogensis of tuberculosis. Therefore, we are going to enroll individuals with different tuberculosis infection statuses including active, latent and none infection, to elucidate the modulation role of BTN3A1 on anti-tuberculosis immunity of Vγ2Vδ2+ T cells and TCR signal transduction network using in vitro cell culture system with blocking/activating monoclonal antibody against BTN3A1. Since nonhuman primates are the only animal model of human Vγ2Vδ2+ T cells, we further explore the modulating mechanism of BTN3A1 in anti-tuberculosis immunity using Mycobacterial infected nonhuman primate model with blocking/activating monoclonal antibody injection. Therefore, we can lay the foundation for the development of new tuberculosis immunotherapy which targets butyrophilin BTN3A1.

嗜乳脂蛋白BTN3A1在免疫调控中的作用越来越受到重视。它不仅对T细胞功能有抑制作用，更为重要的是BTN3A1可提呈磷酸化抗原至Vγ2Vδ2+ T细胞，从而引起该细胞的特异性活化。我们前期研究证实，活动性结核患者处于免疫抑制状态，且Vγ2Vδ2+ T细胞可有效控制结核活动。因此，我们推测BTN3A1很有可能参与调控结核发病的免疫机制。由此，本课题拟在不同结核感染状态人群中，利用体外实验体系和阻断性/激动性BTN3A1单抗对其功能进行调控，研究其对Vγ2Vδ2+ T细胞抗结核免疫功能的影响及其与TCR之间的信号传导网络。由于灵长类动物是人类Vγ2Vδ2+ T细胞研究唯一有效的动物模型，因此本课题拟进一步利用分枝杆菌感染灵长类动物模型，给予注射BTN3A1单抗进行体内干预，从而对BTN3A1参与调控结核活动的免疫机制进行深入探讨。以期为开发以BTN3A1为靶点的新型结核免疫治疗方法奠定基础。

研究背景：研究发现Vγ2Vδ2+T细胞有助于宿主体内结核分枝杆菌的清除，在抗结核免疫中有着重要的作用。嗜乳脂蛋白BTN3A1可提呈磷酸化抗原至Vγ2Vδ2+T细胞，从而引起Vγ2Vδ2+T细胞的特异性活化。本研究主要探讨BTN3A1在结核分枝杆菌感染后对机体免疫应答所起的作用。.研究内容：本研究主要通过建立病例对照研究体系和体外实验体系，利用流式细胞术、免疫组化、酶联免疫吸附试验等探讨嗜乳脂蛋白BTN3A1在不同结核感染状态人群外周血T细胞亚群上的表达情况；通过激动以及阻断嗜乳脂蛋白BTN3A1通路来探讨其对活动性结核患者外周血Vγ2Vδ2+ T细胞功能的影响。.研究结果：嗜乳脂蛋白BTN3A1在不同结核感染状态人群外周血CD3+Vγ2+T细胞以及活动性结核患者不同细胞亚群中高表达，而肺结核患者结核肉芽肿部位的嗜乳脂蛋白BTN3A1显著高于周围正常组织。通过嗜乳脂蛋白BTN3A1特异性激动剂BTN3.1激动BTN3A1通路可使活动性结核患者外周血Vγ2Vδ2+T细胞的细胞因子分泌水平提高，脱颗粒标志物表达增加；而阻断BTN3A1通路则使活动性结核患者外周血Vγ2Vδ2+T细胞的细胞因子以及脱颗粒标志物表达受到抑制。.科学意义：肺结核患者结核肉芽肿部位高表嗜乳脂蛋白BTN3A1提示该分子作为Vγ2δ2+T细胞的抗原呈递分子在机体抗结核免疫中有着重要的作用，而特异性激动BTN3A1通路以及阻断BTN3A1通路可影响活动性结核患者Vγ2Vδ2+T细胞功能。因此我们认为嗜乳脂蛋白BTN3A1参与活动性结核患者抗结核免疫反应，嗜乳脂蛋白BTN3A1激动剂有望为开发结核免疫治疗靶点提供新方向。